第三章　甲型病毒性肝炎

甲型病毒性肝炎（Viral hepatitis type A）简称甲型肝炎或甲肝，是一种由甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）感染引起的急性传染病。甲肝传播方式主要为粪-口途径，即通过日常生活接触、污染的食物或水源进行传播。根据历史记载，甲肝是一种古老的疾病，流行性黄疸在人间的流行根据历史记载最早可以追溯到公元前5世纪古巴比伦王国。对甲肝的传染性特征直到公元后17世纪末才有比较明确的认识。第二次世界大战期间，估计患甲肝的德国军人超过500万人。1955年底至1956年初印度新德里的一次流行暴发中，患者接近3万人。我国1988年上海市由于居民食用污染的毛蚶而出现甲肝大流行，患者超过31万人，共有47例死亡，病死率为15. 3/10万，可能是20世纪最大的一次暴发流行。

1973年Feinstone等应用免疫电镜技术（immune electron microscopy，IEM）首先从实验感染甲型肝炎的志愿者粪便中观察到直径约27nm的HAV病毒颗粒。1979年，Provost等体外细胞培养甲型肝炎病毒获得成功。甲肝临床症状一般为急性自限性，无症状感染者较为常见。大多数患者预后良好，不转为慢性或病毒携带状态，极少出现肝衰竭。痊愈后可获得终生免疫。甲肝为世界性流行疾病，主要见于发展中国家。从20世纪90年代采取以甲肝疫苗免疫接种为主导措施的防治措施后，甲肝的流行已经得到控制，发病人群由青少年向成年人转移。在我国，甲肝疫苗已作为计划免疫的一部分，为甲肝的预防控制做出了巨大贡献。

第一节　病原学特征

一、形态和基因组结构

HAV为直径约27～32nm的球形颗粒，无包膜，呈20面体对称结构，在形态上与其他小病毒无区别（图3-1）。病毒衣壳由12个拷贝的五邻体组成，每一五邻体又由5个拷贝蛋白亚单位组成，每一蛋白亚单位由3种多肽，即VPl、VP2和VP3组成。HAV在电镜下呈现两种形态：完整的病毒颗粒和空心衣壳。空心衣壳多见于感染早期的粪便中，无传染性，有抗原性。沉降系数为50～90S（主要为70S），在氯化铯中的浮力密度为1. 29～1. 31g/cm3。实心颗粒中包含病毒核酸，为线状正链RNA分子。实心颗粒在中性蔗糖溶液的沉降系数为156～160S，在氯化铯中的浮力密度为1. 32～1. 34g/cm3，有感染性。HAV对酸、热均有较强的耐受性，HAV在海水、污水、泥土、毛蚶等中能存活数天至数月，这种稳定性对HAV通过食物和水传播十分有利。

HAV基因组总长度约7. 5kb，为线状、单股正链RNA，包括一个长约740bp的5'非编码区（5'NCR）、一个单一的开放读码框架（ORF，约2227氨基酸）和一个长约60个核苷酸的3'非编码区（3'NCR），在基因组的3'末端还有一个多聚腺苷酸尾巴。HAV的5'NCR和3'NCR含有复杂的二级结构，与HAV RNA的复制有关。5'NCR是基因组中最保守的序列，该区域对决定病毒感染的宿主细胞种类有着至关重要的作用，该区还含有内部核糖体结合位点（internal ribosome entry site，IRES），可与细胞40S核糖体结合，以链内模式启动前体蛋白的翻译。与其他小RNA病毒科成员一样，HAV基因组的5'末端不含帽子结构，但有一个小分子蛋白VPg（分子量约2. 5kDa）与其共价结合，是启动HAV RNA复制合成的引物（图3-2）。HAV只有一个开放读码框（opening reading frame，ORF），编码一个2200个氨基酸的多聚前体蛋白。该蛋白在翻译后由病毒编码的3C蛋白酶切割加工成3个主要的衣壳蛋白和一些非结构蛋白。P1区位于前体蛋白的氨基端，为结构蛋白；P2和P3区为非结构蛋白，位于羧基端部分。P1区包括1A（VP4）、1B（VP2）、1C （VP3）和1D（VP1）蛋白，其中VP1、VP2及VP3构成HAV的衣壳。VP1和VP3的天然构象共同构成可诱发中和抗体的抗原决定簇。VP4为病毒颗粒形成所必需，但成熟的HAV病毒颗粒内不包含VP4。P2区编码3个蛋白，即2A、2B和2C。与其他小RNA病毒不同，HAV的2A不具有蛋白酶活性，其功能目前尚不清楚。2A与VP1间的连接切割不完全，切割位点也不清楚，据报道可发生在第262/265、273/274、285/ 286位氨基酸。有时可观察到2A被包装到病毒颗粒中。2B和2C定位于细胞内的膜结构，与HAV的复制有关。HAV的2C蛋白具有核苷三磷酸酶和解旋酶活性。P3区编码4个蛋白，即3A、3B、3C和3D。3A 和3B分别是HAV的前体VPg和VPg；3C编码HAV唯一的蛋白酶，负责切割除VP4-VP2以外的其他HAV蛋白间的连接；3D编码RNA指导的RNA聚合酶，是HAV的复制酶。

二、病毒学分类

HAV属小RNA病毒科（Picornaviridae），曾由于其生物物理和生物化学特性与肠道病毒属相似而归类于肠道病毒属72型。但随后的研究表明，HAV的许多特性与肠道病毒属病毒不同，主要表现在以下几个方面：①HAV核苷酸和氨基酸序列与其他肠道病毒有较大的差异；②HAV很难适应于细胞培养，通常复制很慢且无细胞病变；③HAV对温度和药物等有抵抗，而其他肠道病毒则敏感；④HAV在pH 1时稳定；⑤HAV只有一个血清型；⑥肠道病毒特异性单抗不能与HAV反应。根据以上证据，1991年Minor等把HAV归类于一个新属——肝病毒属（Hepatovirus）。肝病毒属成员基因组与肠道病毒或鼻病毒极少有相似性。目前肝病毒属确定成员只有甲型肝炎病毒，包括人甲型肝炎病毒（human hepatitis A virus，HHAV）和猴甲型肝炎病毒（simian hepatitis A virus，SHIV）。甲型肝炎病毒不同株之间的核苷酸序列一致性大于80%。感染宿主引起的临床症状是肝炎和肠道炎。

用分子生物学方法可对HAV进行基因分型。Robertson等通过对来自全世界的152株HAV的VPl/ 2A区核苷酸序列的比较研究，把HAV分成7个基因型（genotype），基因型间差异15%～25%，亚型间差异＞7. 5%，基因型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ仅来源于人，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ为猴HAV。目前世界上流行或散发的人源HAV株绝大多数为基因Ⅰ型（ⅠA和ⅠB），约占80%，少数为基因Ⅲ型（ⅢA和ⅢB），其他型极少，基因型与地理位置和流行特点密切相关。迄今世界上分离到的HAV均属一个血清型。

三、致病性和免疫性

（一）致病性

HAV可导致急性甲型肝炎和亚临床型感染。儿童感染HAV后多为亚临床型，成人则多为临床型感染，随年龄增长有病情加重的趋势，6岁以下儿童的黄疸发生率为10%以下，6～14岁年龄组为40%～50%，而14岁以上年龄组可达70%～80%。甲型肝炎为急性自限性，多数患者预后较好，不转为慢性肝炎。极个别患者可呈现急性重型肝炎、淤胆型肝炎或复发型肝炎。目前认为HAV无直接致细胞病变作用，肝细胞损伤可能由机体对HAV的免疫病理损伤所致，其证据是：

1.HAV在体外培养的细胞内多不引起细胞病变。

2.患者和实验感染的动物在HAV复制的高峰期，肝细胞内可检出大量病毒及病毒抗原，但此时肝脏病理学损害并不严重。

3.从恢复期患者体内分离的CD8+T细胞对体外感染了HAV的细胞系具有细胞毒杀伤效应。一般认为，HAV感染后的肝细胞损伤主要与T细胞及其他具有细胞毒作用的免疫细胞介导的细胞免疫反应有关。虽然甲型肝炎患者的肝细胞损伤发生在抗体产生后，且感染者血清内可检测到HAV抗原—抗体复合物，但未发现肝损伤部位有免疫球蛋白和补体沉积，且多数康复期患者在抗-HAV抗体滴度上升的同时肝内仍可检出HAV抗原。

（二）免疫性

人感染HAV后2～3周即可产生抗-HAV IgM，于4～5周达高峰，然后下降，于3～6月后基本消失。抗-HAV IgG也在感染早期即阳转，然后缓慢上升，约6个月后达高峰，后逐渐下降，但可持续数年甚至终生，对HAV再感染具有保护作用。抗-HAV出现后，血液及粪便中的病毒量即开始下降。

四、抵抗力

HAV在外环境中的抵抗力较强，在室温干燥后可生存数周，而在-20℃下可存活数年以上。病毒在水、土壤、贝壳类海产品中可存活数天至数周。HAV对热的抵抗力明显高于其他小RNA病毒，60℃数小时不被灭活。HAV对酸不敏感，可耐受室温下pH 2～3的酸性环境。由于HAV无包膜，对很多去污剂及有机溶剂不敏感。HAV可被紫外线、高压蒸汽、福尔马林及含有效氯的溶液所灭活。

五、细胞培养

HAV可在体外猴源的原代和传代细胞中培养，但效率较低。临床样品需要盲传数代，分离培养HAV需数周甚至数月。有些野毒株虽经努力仍难以适应体外细胞培养。用于HAV体外培养的细胞类型常用的有非洲绿猴肾细胞（AGMK）、恒河猴胚肾细胞（FRhk4、Frhk6、Frp/3）及人肺二倍体细胞（KMBl7、2BS、MRC5）。HAV在体外培养的细胞中生长缓慢，在最佳培养条件下，每个复制周期也需24～48小时。HAV在细胞内复制并不阻断宿主细胞的生物合成，不出现细胞病变，易建立持续感染的细胞系。仅有少数细胞培养的HAV变异株生长较迅速，可见细胞病变。HAV子代病毒多与宿主细胞紧密结合，很少释放到细胞外，因此病毒产量较低。通过将HAV在细胞培养中连续传代，可获得不同表型的HAV，如减毒株用以制备减毒活疫苗，生长迅速的变异株可用以研究HAV细胞培养的适应性变异等。

六、动物模型

除人类以外，灵长类动物如黑猩猩、狨猴、鹰面猴、短尾猴、南美狨猴、非洲绿猴、绢毛猴等对HAV易感。灵长类动物在感染HAV后，可出现与人相似的急性肝炎临床表现，但病情较轻，或呈现为亚临床型。病毒或病毒抗原通常可在血清、肝、胆囊和粪便中查到。短尾猴模型则最早由我国毛江森等发现，该模型的建立有助于甲型肝炎病毒病原学、发病机制与免疫机制及减毒活疫苗的安全性研究。

七、实验室诊断

HAV的实验室诊断以血清学诊断为主，应用放射免疫（RIA）和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中的抗-HAV IgM抗体是诊断急性HAV感染最常用的特异性诊断方法。抗-HAV IgM在感染早期即可出现，阳转率在99%以上。病后1个月内抗-HAV IgM滴度达高峰，然后逐渐下降，多数患者于3～6个月后即检测不到。抗-HAV IgG虽也出现较早，但可持续终生，不能用于区分急性和既往感染，抗-HAV IgG阳性提示机体对HAV有免疫力。检测抗-HAV IgG有助于流行病学调查。检查粪便中抗-HVA SIgA也有助于本病的诊断。甲型肝炎的典型病程及血清学动态变化见图3-3。此外，应用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）可检测标本中的HAV RNA。该方法多用于科研或外环境中HAV的检测。PCR引物多依据5'NCR中的保守序列设计合成。还可采取咽拭子或粪便上清液接种敏感细胞进行病毒分离培养和鉴定，也可应用免疫电镜（IEM）检测粪便中的HAV颗粒进行诊断；或用RIA或ELISA检测细胞或粪便中的HAV抗原（HAV-Ag）。病毒及其抗原检测一般不作为常规诊断用，主要用于科研。

第二节　流行过程

一、传染源

HAV的主要传染源是潜伏期末及急性期初的甲型肝炎患者，包括显性和隐性感染者。甲型肝炎的潜伏期为2～7周，平均为4周。HAV感染者在发病前2周开始粪便排毒，潜伏期末和急性期初达高峰，同时该时间段传染性最强。黄疸出现2周后停止排毒。通常发病3周后无传染性。猩猩和狨猴虽可自然感染，但其作为传染源的意义有限。无HAV持续携带者。

二、传播途径

HAV主要通过粪-口途径传播，包括日常生活接触、食用被患者粪便污染的食物或水等。水源性疾病疫情虽然并不常见，但它往往与被HAV污染过或处理不当的饮水有关。理论上病毒血症期HAV也可经血液传播，但这种情况极为罕见，主要见于静脉内毒瘾者。人与人之间偶尔接触不会传播病毒。

HAV的传播主要与其在环境中的存活能力强有关。蚶和蛤等贝壳类水产品可浓缩水中的HAV，是重要的传染来源。1988年，在上海发生因食用被HAV污染的毛蚶而引起的甲型肝炎流行，共计发病30余万例，严重危害人民健康。一项对1988年甲肝流行时被毛蚶感染的狨猴进行的研究表明，毛蚶可将HAV浓缩29倍，HAV可在毛蚶体内存活3个月。对从毛蚶中分离的HAV cDNA序列分析证明，此次甲肝流行不是由HAV变异所致，而是由于毛蚶加工烹调方法不当及人群对甲肝免疫力下降等因素造成的。

三、人群易感性

在甲型肝炎流行地区，由于绝大多数成年人血清中都含有抗HAV的IgG抗体。抗HAV IgG可通过胎盘从母体传给胎儿，因此6个月以下的婴儿由于先天性被动免疫而不发生HAV感染。6个月后，血中抗-HAV逐渐消失而成为易感者，故在流行地区甲型肝炎的发病主要集中于幼儿。随着年龄的增长，由于隐性感染，血清中产生抗-HAV抗体，易感性亦随之下降，故甲型肝炎的发病率亦随年龄增长而下降。凡是以前没有感染过HAV或没有接种甲肝疫苗者，均可能感染HAV。感染后可获得持久免疫力，再次感染极为罕见。生活在卫生条件差的地区的人群大多数HAV感染发生在儿童早期。

四、影响因素

人群易感性是影响甲肝流行的关键因素，如果人群中抗-HAV水平低于40%，一旦存在传染源与传播因素，则可发生甲肝流行；当人群抗体达到80%左右时，则可形成免疫屏障，即使存在传染源与传播因素，也不会发生甲肝流行。接种甲肝疫苗是降低人群易感性的重要措施。其他可能的影响因素包括注射药物，与感染者共同生活，或者性伴侣属于急性甲型肝炎患者等。

第三节　流行特征

一、地区分布

甲型肝炎是世界性疾病，全世界年发病人数约140万，由于很多病人症状较轻并未就医，因此实际病例数可能是报道数的3～10倍。在不发达国家，人群HAV感染率达80%以上，发病者主要是少年儿童。在发达国家，由于生活水平的提高，人群HAV感染率大为降低，发病者的年龄也呈增大趋势，如在北欧、瑞士等经济和文化发达、人口较少的国家，抗-HAV抗体只在40岁以上的人群中存在。甲型肝炎流行率最高的地区是亚洲和非洲，其次是南美和地中海地区，而澳洲、欧洲和北美流行率最低。导致不同地理位置流行率不同的根本原因是生活水平、卫生习惯和卫生条件的差异造成水源管理的差别。

在不发达的农村地区，流行常因水源和食物污染造成，发病形式以暴发为主；相反在城市或发达地区，主要传播方式为人与人的接触，家庭成员之间相互传染是一种常见的传播方式。在学校，甲肝也是通过人与人的接触而使得病毒在人群中扩散。旅行者与军人也常是HAV感染的受累者。

我国是甲肝高发区，1992年全国流行病学调查表明，我国人群HAV的感染率为80. 9%，农村高于城市，分别为84. 1%和72. 8%；南方比北方低，分别为75. 5%和86. 7%；东部比西部低，分别为79. 8%和86. 7%。甲型肝炎病后免疫一般认为可维持终生。随着甲肝疫苗的广泛使用和卫生条件的改善，甲型肝炎的发病率不断下降，目前发病率约为5. 37/10万，病死率约为0. 05%。我国甲肝报告发病率的地区分布见图3-4（文末彩图），总体显示西部地区的发病率高于东部地区。根据我国人群免疫屏障的不同，可将甲肝的流行区划分为高屏区和低屏区。

（一）高屏区

高屏区，即人群免疫高屏障区，或称稳定区，主要包括生活条件较差、居住拥挤、卫生设施不完备的广大乡镇和农村地区。其流行有以下规律：

1.有明显的季节性，主要在秋季流行，有的延至冬季。

2.发病率具有周期性，各地流行间隔期为5～9年，每次持续2～3年。可能与易感儿童积累和群体免疫水平有关。

3.以学龄儿童及学龄前儿童为主，1岁以下的儿童很少发病，因80%以上有来自母体的抗体。2～10岁者为主要发病人群。

4.以散发和小型暴发为主，多为生活接触传播，一般无特大流行。水型或食物型暴发也较为局限。

（二）低屏区

低屏区，即人群免疫低屏障区，或称非稳定区。主要指全国大中城市，这些地区不仅儿童和青少年，甚至成年人中抗-HAV流行率也很低。其流行有以下规律：

1.发病无明显季节性，一般冬春季发病为多，可延续到5～6月份。

2.流行周期不明显。

3.发病以青壮年为主。

4.容易发生大流行。

我国防治甲肝最危险的趋势是：高屏区包围低屏区，农村传染源不断流入城市，使城市低屏区人群处于甲肝流行的威胁之中。

二、时间分布

甲型肝炎的流行在温带地区具有季节性，高峰发病期主要在秋末冬初；在热带地区，流行的高峰期在雨季。上述季节性特点的直接原因是粪便污染水源而造成，温带秋季是洪水季节，而热带雨季常伴有大的洪水，过量的降雨使雨水和粪便有充分的接触机会，造成广泛的水源污染和难以控制的流行。中国大、中城市甲型肝炎的流行以冬、春季为主。近年来，由于甲型肝炎流行强度减弱，在中国每年除3月份略高外，基本上全年散发。我国甲肝流行的长期趋势表明，20世纪90年代发病最高，此后呈下降趋势，至本世纪初期发病率最低（图3-5）。

三、人群分布

甲肝是全世界范围的传染病，但各国流行情况不同，其流行情况与社会经济、卫生水平和文化素质等密切相关。以甲肝感染率高低分为高发区、中发区和低发区。西欧、北美和北欧等发达国家为甲肝低发区，甲肝在人群中感染率较低，约为20%～40%，但15岁以上的人群感染率逐渐上升，与这个地区许多人到甲肝高发区旅游及工作密切相关。在这些地区的国家中，甲肝发病率已明显下降，仅偶有小规模流行。在东南亚的新加坡和我国的台湾，甲肝感染率自20世纪70年代末开始连续下降。目前其年龄感染曲线基本与北美、西欧相似。甲肝的高发区包括东南亚，印度次大陆，非洲，南美洲诸国和我国等。在这些国家中，甲肝呈周期性暴发流行，新感染和发病以儿童为主，至10岁时接近高峰；一次流行后，80%的易感人群可被感染，然后流行停止，待易感人群积累到一定比例，若引进病毒，便会再次流行。

第四节　预防控制

一、预防策略

（一）控制传染源

由于HAV最大粪便排毒通常出现在转氨酶高峰或黄疸出现前1～3周，病毒血症也在临床症状发生前出现，因此潜伏期病人是该病的主要传染源。另外隐性感染病人也是重要的传染源。必须严格做好肝炎患者的隔离和管理。隔离期一般为发病后3周。

（二）切断传播途径

重点在于搞好卫生措施，如水源保护，饮水消毒、食品卫生、食具消毒，加强个人卫生、粪便管理等。

（三）保护易感人群

1.主动免疫

普遍接种疫苗是降低发病率以至消灭本病的重要措施。易感人群（幼儿、儿童和血清抗-HAV IgG阴性者）均可接种甲肝疫苗。甲肝疫苗现已纳入国家免疫规划，甲肝减毒活疫苗接种1剂次，儿童18月龄接种；甲肝灭活疫苗接种2剂次，儿童18月龄和24～30月龄各接种1剂次。

（1）减毒活疫苗：

1986年，Provost从甲型肝炎患者的粪便中分离出HAV CR326株。通过在FRhk6细胞和人二倍体肺细胞（MRC5）中传代培养进行减毒，并通过终末稀释筛选，获得F和F'减毒株。将CR326/F'株接种11名志愿者，未发现ALT升高。经常规HAV Ab（Abbott）法测定，6人出现抗-HAV抗体阳转，接种量提高10倍后测定，10人呈阳性反应。然而，将CR326/F'株HAV减毒活疫苗及HMl75株减毒活疫苗接种灵长类动物后，发现少数出现ALT升高及粪便排毒现象。出于对HAV减毒活疫苗可能导致病毒传播及毒力返祖的担忧，加之灭活疫苗的研制成功，迄今为止，欧美国家尚未将HAV减毒活疫苗应用于临床。

浙江省医科院毛江森于1978年开始研究减毒活疫苗（H2减毒株）。毒株分离自杭州郊区一名患甲型肝炎的12岁男童的粪便，病毒分离后在一只新生猴的原代肾细胞中传20代，其中前15代于35℃增殖，后5代于32℃增殖，然后在人胚肺二倍体细胞（KMBl7）中于32℃连续传5代，获得H2减毒株。猴体试验发现接种该减毒株3～10周后，抗-HAV抗体全部阳转，经血清肝功能和肝穿刺活组织检测呈弱毒株反应，接种后，猴子无任何肝炎指征。

试验性疫苗便是在上述H2减毒株的基础上，在KMBl7细胞中继续传2代得到的。1987年，12位抗-HAV抗体阴性的健康志愿者接种了试验性疫苗，经过20周严密观察，未发现局部或全身不良反应，血清肝功能指标正常，均出现抗-HAV抗体阳转。随后进行的扩大人体试验证实了该疫苗的安全性和保护效果。同时，还发现疫苗病毒已丧失了经口服感染人的能力，因此其水平传播和毒力返祖的可能性很小。

目前，甲肝减毒活疫苗（H2减毒株）已在我国大规模使用，未发现不良反应。该疫苗的注射剂量为106. 5 TCID50/ml，经上臂皮下注射一次，抗体阳转率达95%以上，可获得持久乃至终生的保护。

经10年流行病学效果观察发现甲肝减毒活疫苗（H2株）的保护效果十分理想。例如，甲肝高发区浙江省椒江市在1991年对全市1～15岁儿童进行疫苗普种，经过10年观察，甲肝病例由普种前平均每年发生32例（发病率为213. 6/10万）逐年大幅下降，自1994年以来，连续6年无甲肝病例发生。

甲肝病毒减毒活疫苗（H2株）的接种对象为甲型肝炎易感者（1岁以上儿童及成人），经上臂皮下注射，每剂1ml。禁忌证：①患有肝炎、发热和急性传染病者；②患有急性或严重慢性疾病者；③免疫缺陷症或免疫抑制剂使用者；④严重过敏者。

此外，上海市疾病预防控制中心胡孟冬等研制的LA-1减毒株HAV活疫苗也上市。目前中国使用的甲肝减毒活疫苗有2个疫苗株，即分别为LA-1株和H2株，含甲型肝炎活病毒≥6. 50lgCCID50。在世界范围内，只有中国等少数国家使用减毒活疫苗，其他大多数国家使用灭活疫苗。我国甲型肝炎减毒活疫苗分别由长春生物制品研究所（LA-1减毒株）、浙江省医学科学院（H2减毒株）及中国医学科学院生物学研究所（H2减毒株）生产。

由于减毒活疫苗在激发机体产生特异性体液免疫的同时，可获得细胞免疫及肠道免疫等全面的类似自然感染的免疫反应，阻止HAV在消化道内的一级繁殖过程，具有保护时间长、使用方便、价格低廉等特点，适合中国和其他欠发达国家使用，可能会成为预防和控制甲肝的主要手段。

（2）灭活疫苗：

早在1978年，Provost和Hilleman等就从感染HAV的狨猴肝中分离病毒，经过纯化和甲醛溶液灭活后制成灭活HAV疫苗，尽管该疫苗的免疫源性并不强，但接种狨猴后，仍可产生保护作用。1986年，Binn等成功应用细胞培养技术对HAV进行传代和增殖，成功制备了经甲醛溶液灭活的甲肝疫苗，上述研究为HAV疫苗的生产和应用打下良好的基础。

自1992年以来，已有几种正式批准生产的甲肝灭活疫苗。国外研制的HAV灭活疫苗贺福立适（HAVRIX，GSK）和维康特（VAQTA，Merck）先后应用于临床。HAVRIX应用的是HAV HMl75株，VAQTA应用的是AVCR326株，两种都是将HAV毒株在人二倍体成纤维细胞（MRC5）中进行传代和大量繁殖，经过纯化和甲醛溶液灭活，再加入氢氧化铝佐剂吸附，制备成灭活疫苗。但VAQTA经过高度纯化，不含防腐剂，非病毒杂蛋白和其他化学残留物含量极少。甲肝灭活疫苗含有155S的病毒颗粒和70S的空衣壳，70S空衣壳中含有VP0，给动物接种VP0可产生针对HAV的保护作用，说明VP0也是HAV疫苗的一个主要抗原成分。按推荐剂量接种后1个月，99%的成人和儿童可产生抗-HAV，免疫持久性可达20年。VAQTA的接种对象为甲肝易感者（2岁以上儿童/成人），经三角肌肌内注射，每剂1ml，分别为0、1、6个月，初免后6个月加强免疫一次，10年后可再次加强免疫，儿童剂量减半。此疫苗无严重副作用，但偶有发热、疼痛（头痛或腹痛）、腹泻、呕吐及虚弱或疲劳等症状。除减毒活疫苗的禁忌外，孕妇及哺乳期妇女要慎用。

我国于1995年开始研制灭活甲肝疫苗，2002年国产甲肝灭活疫苗孩尔来福（HEALIVE，北京科兴）应用于临床。该疫苗将HAV TM64毒株接种于人胚肺二倍体细胞，经培养繁殖、收获、提纯、甲醛灭活和氢氧化铝吸附制成灭活疫苗，其保护力及安全性与国外疫苗相当。目前HAV灭活疫苗与乙肝疫苗的联合疫苗已经应用于临床。

灭活疫苗的主要缺点是需要多次注射，人群免疫负担重，主要诱发抗体反应，不能诱发类似自然感染的全面免疫保护反应并且保护时间不长。如果在儿童时期接种，易造成成年时期易感人群的积累，而成年人患甲型肝炎的临床表现较重。因此，在像中国这样的人口众多、经济水平较低、野毒散布广泛、甲肝高发的国家，使用灭活疫苗可能不利于群体甲肝流行的控制。

（3）基因工程疫苗：

近10年来，随着HAV分子生物学和免疫学的迅速进展，对HAV基因工程疫苗进行了广泛的研究，大致有以下几种方法：①合成多肽；②用原核或真核细胞表达的HAV蛋白制备亚单位疫苗；③活病毒载体或合成病毒疫苗；④表达的病毒空颗粒。基因工程疫苗目前仍在实验室研究阶段，未有商品化疫苗面世。

2.被动免疫

可对接触甲型肝炎患者的人群接种人血清或胎盘球蛋白以防止发病。常用量为0. 02～0. 05ml/kg体重，每4～6周注射一次即可。其保护效果取决于注射时间，在潜伏期的早期给予效果较好，而接触后3周再给予一般已无效用。随着疫苗的上市，该法已基本上停止使用。

二、预防措施

甲肝是经消化道传播的传染病，曾经在我国发生过暴发流行。改善卫生条件和接种甲肝疫苗是抵御该疾病的最有效方法。保持对社区内安全饮水的充足供应和对污水的适当处理，同时提倡注意个人卫生，比如经常洗手，可减少甲型肝炎传播。注射一剂甲肝疫苗后，几乎百分之百的人都会产生具有一定保护作用的病毒抗体。即使接触到病毒，在接触病毒两周之内注射一剂疫苗，也可起到保护作用。但是，制造商建议注射两剂疫苗，以确保免疫接种后有5～8年的保护期。数百万人接种疫苗后未出现任何严重不良反应，可作为常规儿童免疫规划的一部分提供此种疫苗，或与因旅行而通常接种的疫苗一起接种。

在制定大规模免疫接种规划时，应认真作出经济评估，并考虑备选或补充预防办法，比如改进环境卫生和加强健康教育，以提高个人卫生水平。是否把甲肝疫苗列入常规儿童免疫接种，视地方情况而定，包括儿童受感染的风险水平。一些国家，包括阿根廷、中国、以色列和美国，已将甲肝疫苗列入常规儿童免疫接种。另有一些国家则建议对感染甲型肝炎风险增大的人使用该疫苗，包括前往该病毒流行的国家的旅行者、男同性恋者或慢性肝病患者（因为他们若感染了甲型肝炎，出现严重并发症的风险会增大）。

2007年，我国将甲肝疫苗纳入扩大国家免疫规划。在原有的国家免疫规划疫苗基础上，将甲肝疫苗、流脑疫苗、乙脑疫苗、麻（疹）腮（腺炎）风（疹）联合疫苗纳入国家免疫规划，对儿童实行免费常规免疫，预防甲型肝炎、流行性脑脊髓膜炎、流行性乙型脑炎、风疹、流行性腮腺炎等5种疾病。目前，甲肝发病率从1990年的55/10万下降到2010年的3/10万，控制效果十分明显。

甲肝疫苗群体性预防接种对象为：凡是无明确甲肝患病史、甲肝疫苗接种史的18月龄至12岁的儿童，接种一剂次甲肝疫苗。若发生甲肝疫情，根据流行特征扩大接种对象。

关于发生疫情时进行甲型肝炎免疫接种的建议也应依具体地点而定，包括迅速广泛开展免疫接种运动的可行性。通过免疫接种来控制全社区的疫情。如果及早开展接种运动并且在多个年龄人群中实现高覆盖率，在小社区取得成功预防的概率极大。免疫接种工作应以健康教育为补充，以改进环境卫生和个人卫生习惯。

第五节　临床特征与治疗要点

一、临床特征

HAV感染后可表现为隐性感染、亚临床感染或临床感染，后者可表现为急性黄疸型或急性无黄疸型肝炎，部分表现为急性淤胆型肝炎，偶可发展为重型肝炎，一般不发展为慢性肝炎。其中临床型占20%，亚临床型占45. 7%，隐性感染占34. 3%。这主要与患者的年龄有关，也与感染的病毒量有关。年龄越轻，症状相对较轻，3岁以下多为隐性感染，随年龄增长，临床症状加重，成年人大多表现为急性黄疸型肝炎。

潜伏期一般为2～7周，平均为4周。此期病人虽无明显症状，但此时病毒复制活跃，粪便中排毒量最高，传染性最强。急性黄疸型肝炎可分为黄疸前期、黄疸期和恢复期，总病程1～4个月，偶有超过6个月者，但无超过1年者。

（一）黄疸前期

大约85%的黄疸病例有前驱症状，此期持续2～10日，症状和其他病毒病一样是非特异性的。表现为畏寒、发热、全身乏力、食欲缺乏、厌油、恶心、呕吐、腹痛、肝区痛、腹泻，尿色逐渐加深，至本期末呈浓茶状。部分病例以发热、头痛和上呼吸道症状等为主要表现。少数病例出现关节酸痛、皮疹、荨麻疹、出血倾向和心律失常等。本期血清转氨酶已明显升高。持续1～21日，平均5～7日。

（二）黄疸期

自觉症状可有所好转，发热减退，但尿色继续加深，巩膜、皮肤出现黄染，约于2周内达到高峰。可有大便颜色变浅，皮肤瘙痒和心动过缓等梗阻性黄疸表现。肝大，部分病例有轻度脾大。肝功能损害，血清胆红素和ALT升高明显。持续2～6周。

（三）恢复期

黄疸逐渐消退，症状减轻直至消失，肝、脾回缩，肝功能逐渐恢复正常。持续2周至4个月，平均1个月。

急性无黄疸型肝炎的症状类似急性黄疸型肝炎的黄疸前期，以乏力和消化道症状为主，但无黄疸。血清转氨酶，尤其ALT明显升高。急性重症肝炎的比例极低，一般出现在病程的第6～8周，表现为突发高热、剧烈腹痛、呕吐、黄疸，之后有肝性脑病表现，病死率较高，并随病人年龄增大而上升。急性淤胆型肝炎主要表现为较长期（超过3周）的肝内梗阻性黄疸，并有皮肤瘙痒和粪便颜色变浅等症状，血清胆红素常大于17μmoL/L，一般在100μmoL/L左右，自觉症状常相对较轻，血清转氨酶轻至中度升高。

甲型肝炎病毒感染中以亚临床型最高，其症状较轻，无黄疸表现，仅有乏力和食欲减退等轻微症状，体征多有肝大和血清转氨酶异常升高，其中一部分人不一定因病就医，但他们是重要的传染源。甲型肝炎病毒感染者中约1/3是隐性感染者，多数是幼儿或儿童，既无黄疸，也无其他明显症状，血清转氨酶也在正常范围内，但血清甲型肝炎病毒IgM抗体阳转，粪便中也有病毒排出，是很重要的传染源。

甲、乙型肝炎病毒双重感染者，如原为无症状HBsAg携带者，患甲肝后，其临床表现和病程与单纯甲肝无明显差异，仅少数恢复较慢。如原为慢性乙型肝炎（或合并肝硬化），患甲肝后往往病情加重，可出现腹水和肝功能衰竭。妊娠妇女罹患甲肝和皮肤瘙痒症状的发生率及黄疸型患者的比例显著增高，但甲肝病情一般并不因妊娠而有显著加重。Ⅰa和Ⅰb亚型HAV共感染，可延长急性肝炎的临床过程，并导致严重的胆汁淤积。

HAV感染的少数病人有复发现象，一般在首次发病症状消失后4～15周复发，有些病人仅有生化指标变化，抗HAV抗体可重新阳转，血清、粪便中又可检出HAV。复发可不止一次，生化指标变化可持续5～12个月，但一般不会转为慢性。

二、治疗要点

目前尚无针对甲型肝炎的特异性治疗方法。感染后症状消失过程可能很缓慢，需要几周或数月的时间。治疗的目的是保持身体舒适和适当的营养均衡，包括补充因呕吐和腹泻丢失的水分。

（鲁凤民　沈弢　编　刘殿武　审)

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