第八章　诺如病毒胃肠炎

诺如病毒胃肠炎是由诺如病毒（Norovirus，NV）引起的，以发热、恶心、呕吐、腹痛为主要临床表现的自限性疾病，症状通常持续1～2天，对于免疫抑制的患者，NV感染可导致慢性腹泻和长期排出病毒（数月至数年）。NV主要经粪口途径传播，病毒随粪便和呕吐物排出，健康人通过食用被污染的食物、饮料，或接触被污染的物品等而感染发病。该病常在社区、学校、餐馆、医院、托儿所、养老院及军队等引起暴发流行。近年来，NV感染呈上升趋势，已成为危害人类健康的公共卫生问题。NV胃肠炎地区分布广泛，全世界范围内均有报道。据统计，美国每年有2300万人受到NV感染，占各种已知肠道传染病的60%。在世界范围内，NV感染可能占所有由食物引起疾病暴发的50%以上。2006年底和2007年初，日本发生了大规模的NV感染流行，发病人数高达300万以上，为近25年来的最大暴发。我国于1995年报道了首例NV感染，之后山西、北京、安徽、福州、武汉、广州等地区先后发生多起NV感染性腹泻暴发疫情。在我国5岁以下腹泻儿童中，NV检出率为15%左右，血清抗体水平调查表明我国人群中NV的感染十分普遍。2007年卫生部特别制定了《NV感染性腹泻防治方案（试行）》，以指导该病的诊断、治疗和防控。

第一节　病原学特征

NV属于人类杯状病毒科，与札如病毒（Sapovirus）一起合称为人类杯状病毒（human calicivirus，HuCV）。NV有40多种不同的病毒株，根据其基因特征不同，主要分为5个基因组（genetic group，GG）。GⅠ、GⅡ和GⅣ基因组均可感染人类，但以GⅡ为主。每一个基因组被分为不同的基因型，每个基因型又进一步划分为不同的基因亚型。自2006年下半年以来，GⅡ. 4/2006b为全球范围人群中诺如病毒胃肠炎的优势流行株。GⅢ和GⅤ分别感染牛和鼠。迄今为止，由于缺乏有效的细胞培养系统和动物模型，使得对NV的病原学、分子生物学、遗传学、诊断及疫苗研制等方面的研究工作受到了一定的限制（图8-1）。

一、发现简史

1968年在美国俄亥俄州诺瓦克（Norwalk）镇一所小学出现了腹泻的暴发，这次暴发的病因直到1972年才被确认。由Kapikian等借助免疫电镜发现了直径为27～38nm的病毒颗粒，因此该病毒被命名为诺瓦克病毒。该病毒也被认为是冬季呕吐病、病毒性胃肠炎、食物中毒、校园病毒以及胃肠感冒的病原体。人感染NV后的主要症状包括腹泻、呕吐、恶心、腹部痉挛、畏寒、头痛、脱水、高热等。病毒潜伏期1～3天，症状明显期为2～3天。据估计，NV感染急性期排毒量最多可达每g粪便1×108个病毒颗粒。免疫抑制患者、老年人、儿童的排毒时间较长。NV的临床症状较轻，多为自限性，病死率大约为3/10万。NV常暴发于人群较为集中的地区，例如，餐馆、游泳池、游轮、医院、护理中心、学校、军队等。

NV主要经粪口途径传播。通过呕吐物或粪便直接或间接污染而发病。常规情况下，污染的水或食物是最主要的传染源，人与人之间接触传播也可导致暴发流行。该病毒的传染性极强，10～100个病毒粒子即可导致发病。志愿者研究和数学模型显示，单个病毒粒子的平均感染概率为0. 5。NV感染后没有持续的免疫力，因此，人的一生中可发生多次的感染。

二、形态结构

自1972年该病毒被命名为诺瓦克病毒后，世界各地陆续自胃肠炎患者粪便中分离出多种形态与之相似但抗原性略异的病毒样颗粒，均以发现地点命名，如：Hawaii Virus（HV）、Snow Mountain Virus（SMV）、Mexico Virus（MxV）、Southampton Virus（SOV）等，先是称为小圆结构病毒（Small Round Structural Virus，SRSV），后称为诺瓦克样病毒（Norwalk-like virus，NLV），直至2002年8月第八届国际病毒命名委员会批准名称为NV（Norovirus，NV）。NV与在日本发现的札幌样病毒（Sapporo-like Virus，SLV），现在的正式名称为札如病毒（Sapovirus，SV），合称为人类杯状病毒。

NV颗粒的形态为直径为27～38nm二十面体对称的球形，外壳由180个同一种外壳蛋白组成的90个二聚体构成，电镜下缺乏显著的形态特征，负染色电镜照片显示，NV是具有典型的羽状外缘，表面有凹痕的小圆状结构病毒（见图8-1）。

在氯化铯密度梯度中的浮力密度为1. 36～1. 41g/cm3。由于NV的衣壳是由180个单独的58kDa蛋白质组成的二十面体结构，使得NV对外环境刺激具有一定的抵抗能力。NV不能被如酒精和季铵盐之类常见的消毒剂灭活，对热、乙醚和酸稳定，室温pH 2. 7环境下存活3小时，20%乙醚4℃处理存活18小时，60℃孵育30分钟仍有感染性，也耐受普通饮水中3. 75～6. 25ppm的Cl-浓度（游离氯0. 5～1. 0ppm），但在处理污水的10ppm的Cl-浓度中被灭活。

三、基因组结构

NV属于杯状病毒科，该科包括五个属：Vesivirus，Lagovirus，Becovirus，Norovirus和Sapovirus。杯状病毒是无包膜、单股正链RNA病毒，病毒粒子的外部是高度稳定的二十面体对称的衣壳蛋白，人类NV基因组约为7. 5～7. 7kb，5'端和3'端各有一个小的非编码区，3'端还有poly（A）结构。该基因组包括3个开放阅读框（open reading frames，ORFs）。其中，ORF1编码包括保守的、具有RNA多聚酶在内的非结构蛋白，可被进一步裂解为6个非结构蛋白，包括N-端蛋白，NTP酶，3A样蛋白，VPg，病毒蛋白酶和RNA酶依赖的RNA多聚酶。ORF2编码主要衣壳蛋白VP1，ORF3编码次要衣壳蛋白VP2。VP1由530～555个氨基酸组成，分子量大约为58～60kDa。病毒粒子的衣壳蛋白VP1在病毒的复制繁殖过程中发挥重要作用：首先，VP1与其功能性受体，即宿主细胞表面的组织血型抗原（HBGA）结合；其次，VP1蛋白决定该病毒的抗原性和株特异性；再次，VP1蛋白是宿主保护性抗原，能产生中和抗体，产生细胞和黏膜免疫；最后，VP1蛋白可能在病毒复制过程发挥脱壳、装配和释放等作用。VP2是次要衣壳蛋白，在RNA包装和调控VP1蛋白合成。此外，VP2蛋白还通过防止蛋白酶降解来加强VP1蛋白的稳定性（图8-2）。

四、NV基因组和基因型

自从NV被发现以来，全世界范围内报道了上千条NV株，无论从抗原型还是基因型上来说，都存在显著不同。针对VP1蛋白的系统进化分析表明，NV分为5个基因组，即GⅠ～GⅤ。在每个基因组内，又被进一步分为不同的基因型（图8-3）。迄今为止，至少有33个基因型。GⅠ、GⅡ和GⅣ感染人类，其中，GⅡ基因组是感染人类最主要的基因组。NV的原型株，Norwalk病毒，属于GⅠ基因组中的GⅠ基因型，即GⅠ. 1。GⅢ和GⅤ基因分别感染牛和鼠。此外，GⅡ基因组也可感染猪。GⅣ基因组主要感染猫和狗。GⅡ基因组有19个基因型，其中感染人类的优势流行株为GⅡ. 4型。该基因型不断出现变异，在过去的10年内，共发生了3次NV的世界性大流行，病原体主要为GⅡ. 4。目前，尚没有证据表明该病毒是动物源性。人感染动物性毒株尚未见报道，表明该病毒具有种特异性。

过去20年中，GⅡ. 4在人NV感染中占主导地位。对GⅡ. 4基因簇序列分析和分子进化的研究提示，GⅡ. 4可以进一步分为几个亚簇：①Camberwell簇，包括从1987—1995年分离的病毒；②Grimsby簇，包括从1995—2002年分离的病毒；③Farmington Hills簇，包括从2002—2004年分离的病毒；④Hunter簇，包括从2004—2006年分离的病毒；⑤Sakai簇，包括从2004—2006年分离的病毒；⑥2006a和2006b，主要包括从2006年以来分离的病毒，其中2006年上半年分离的为2006a，2006年下半年以后分离的病毒称为2006b（见图8-3）。

与流感病毒相似，NVGⅡ. 4经历了划时代的进化，某种亚簇持续几年的时间，随后是暴发，接着又是停滞。而现在的亚簇进化得更快，每2～3年就会出现新的抗原簇。对VA387株NV变异的研究提示，很多的变异发生于受体结合袋或其附近，可以推测，变异位点使GⅡ. 4通过改变抗体识别位点来逃避人类的免疫反应，同时变异可以导致病毒以不同的方式与HBGA结合。对于近20年来GⅡ. 4株在NV感染中的统治地位，Lindesmith等提出了一个分子进化模型，认为GⅡ. 4株主要通过2种方式使其在人群中持续存在：①受体转换机制：通过位于P2区的受体结合区的抗原漂移导致与HBGA结合的改变；②免疫逃避：主要通过P2区变异，改变抗原性，以应对免疫压力。这2种机制可以单独出现，也可以同时出现。

五、诺如病毒受体

与流感病毒一样，NV易发生突变，存在多种抗原型和基因型。近年来研究显示，NV可识别不同的HBGA，这可能是NV在肠道上皮细胞中繁殖和入侵的重要机制。

HBGA除广泛分布于红细胞、呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜上皮细胞表面外，也游离于唾液、肠液、乳汁和血液等体液中。HBGA有3个家族成员：ABO、Lewis和Secretor。每一成员特异地识别不同的NV株。NV通过VP1蛋白P区的氨基酸残基与受体发生特异性结合。不同血型对NV的易感性不同。O型血个体对某些NV株易感，而B型血个体感染率较低，其原因是由于此类人群是由于肠上皮中缺乏与病毒结合的受体。因此，受体特异性在NV易感性中发挥重要作用的原因。

已经证明，受体结合位点位于NV衣壳蛋白P区末端的最外部，并与糖配体形成广泛的氢键结合网络，海藻糖环在受体—配体的相互作用中起到关键的作用；同时，P区形成二聚体，这种二聚体的表面对受体结合面的形成也起到至关重要的作用。HBGA与NV的结合表现为株特异性，而不是基因型特异性，在同一基因型内病毒株之间，P区与HBGA的结合界面是高度保守的，而且这种保守的结合界面可以与变异的ABH和Lewis家族的HBGA相互作用。对NV（GⅠ. 1）和GⅡ. 4 VA387衣壳蛋白P区单体的比较显示，二者P2区的结构存在很大的差异，这意味着这两种病毒株具有不同的RGD基序；进一步对GⅡ. 3和GⅡ. 4 P区结构的比较也显示二者在P2区存在明显的结构差异，这些差异正是不同的NV毒株与不同的或多种HBGA家族成员结合的原因。

Huang等的研究证实，根据NV与HBGA的3个主要表位（A/B，H和Lewis）的相互作用，NV与HBGA的结合形式主要分为2组7种形式：A/B结合组和Lewis结合组，其中A/B结合组识别A和/或B和H抗原，不识别Lewis抗原，而Lewis结合组只与Lewis和/或H抗原作用。系统进化树分析表明，相同或相近的株倾向于同一结合模型，但也发现有些NV GⅠ和GⅡ株可以存在2种结合模型。最近，Lindesmith等又发现另一种结合方式，Farmington Hills株同时与A和Lewis抗原结合。这表明，NV有着广泛的宿主范围，HBGA在NV的进化中具有重要的作用。

六、诺如病毒易感性

志愿者研究表明，12名志愿者接受NV攻击后27～42个月的二次相同NV攻击中表现不同形式的抵抗。6名志愿者在初次攻击后发病，27～42个月后再次攻击又一次发病。而另外6名非分泌表型的志愿者在初次攻击后未发病，31～43个月后再次攻击也未发病。这一结论提示非免疫学因素可能在其中发挥作用，比如，分泌型与NV的感染密切相关。分泌型是指具有某种血型并且在唾液及其他体液中有该血型物质的人，非分泌型是指具有某种血型但在唾液及其他体液中没有该型物质者。编码分泌表型的FUT2基因，通过编码α-1，2墨角藻糖基转移酶，来调节H-1型抗原在唾液和黏膜组织中的分泌与表达，特别是促使VLP与H-1型抗原的糖基结合，而非分泌个体由于缺乏H-1型抗原的配体，即使反复NV攻击也不会感染NV。FUT2基因具有明显的种族特征，该基因428G→A的无义突变，在高加索人中出现的概率为20%，这与以往的调查结果一致：即在高加索人群中NV罹患率很少超过80%。但在其他种族人群中，该基因与NV的易感性关系还有待进一步证实。

七、免疫原性和疫苗的研究

志愿者研究显示，某些志愿者虽出现黏膜损伤，但不表现出临床症状，另一些志愿者既无临床症状，也无病理损伤。若用同样的病毒粒子再次进行攻击，有些人会发病，而有些人不会发病。这些结果提示，至少在某些人中存在某种程度的短期免疫力。Noel等的研究表明，GⅠ型NV之间存在广泛的抗体交叉反应，而遗传学上相似的GⅡ型NV却表现出抗原性的差异。这些现象也说明了人类NV短期免疫的复杂性。与轮状病毒不同，即使在儿童时期感染过NV，有些健康的成人中NV的发病率和感染率仍然较高。但目前对于人类NV感染和发病后的免疫力的理解仍然是有限的。

1998年，Ball等用杆状病毒系统表达NV衣壳蛋白，制备VLP免疫小鼠，可刺激小鼠产生特异性体液免疫和黏膜免疫抗体。随后，Guerrero等用VLP经鼻和口腔免疫小鼠，结果显示，同样可以诱导体液免疫和黏膜免疫，而且经鼻免疫效果优于口腔免疫效果。这些动物实验研究结果显示，重组诺如病毒VLP可以作为非复制型颗粒黏膜免疫的良好模型，并且这些VLP可以用于NV疫苗方面的研究。Guo等利用重组腺病毒系统表达NV衣壳蛋白经鼻免疫小鼠，也获得了较好的体液免疫、黏膜免疫和细胞免疫反应，这为NV疫苗的研究提供了新的思路。对于NV动物模型的研究也取得了一定进展，Souza等报道，HS66株NV可以感染限菌猪，并可以作为NV疫苗的评价模型。

第二节　流行过程

NV流行地区极为广泛，呈世界性分布。该病于1968年首次在美国发现，随后世界各地均有报道。加拿大、荷兰、英国、日本、澳大利亚、德国等国都有暴发流行。我国第一例NV感染病例发生在1995年，随后对山西、北京、安徽、福州、武汉、广州等地区NV感染暴发进行的调查，结果证明NV感染在我国普遍存在。

一、传染源

NV胃肠炎患者及携带者由于可排出病毒而作为传染源感染其他人群。

二、传播途径

诺如胃肠炎的主要传播途径有粪口途径传播、接触传播和空气传播等。

1.粪口途径传播

是主要传播方式。NV侵袭力强，感染剂量低，10～100个病毒粒子就可以使人发病。食用NV污染的蔬菜或饮用NV污染的饮水，以及生食或吃了未煮熟的贝类等可感染发病。

蔬菜易受到NV污染，特别是在未经过任何加工处理前食用。报道显示，美国1998—2005年，超过40%的胃肠炎暴发是由于生菜，番茄，瓜类等导致的。蔬菜可能在灌溉、施肥或清洗过程中受到病毒污染。

海鲜也易受到NV的污染。已有多起NV胃肠炎暴发是由于生食海鲜所导致的。海鲜是滤食性动物，当水中受到病毒污染时，海鲜也受到污染。特别是在生食或食用未煮熟的海鲜时发病。

2.接触传播

易感者通过接触了感染者、或被NV污染的物体或表面而发病。

3.空气传播

患者呕吐物或腹泻物干化后，病毒颗粒随灰尘等形成“气溶胶”，散布在空气中，经呼吸道进入人体而发病。

三、人群易感性

各年龄组人群对NV普遍易感。血清抗体调查表明，一般NV抗体在童年逐渐获得，发展中国家抗体阳性率高于发达国家同年龄组儿童，如在日本4个月～1岁的婴幼儿NV抗体阳性率＜10%，而科威特5～11个月的婴幼儿NV及其抗体阳性率分别高达79%和90%。我国7～11个月的婴幼儿的阳性率分别为36. 2%和41. 4%，3岁以后2种抗体的阳性率均达80%以上。NV抗体没有明显的保护作用，尤其是没有长期免疫作用。约半数患者病后可获短期对同株病毒的免疫，而不能对其他毒株产生交叉保护作用，所以极易出现反复感染。

第三节　流行特征

一、地区分布

尽管NV于1968年首次在美国的俄亥俄州诺瓦克地区的一所中学暴发的一起流行性腹泻的患者粪便中被发现，但随着对该病的研究不断深入，世界各地均有该病的报道。加拿大、英国、德国、澳大利亚、日本等发达国家，以及尼加拉瓜、南非、墨西哥、智利等发展中国家都有流行。我国NV感染十分普遍。我国最早发现NV是在1995年，在河南腹泻患儿标本中首先检测到该病毒，随后北京和太原地区不同人群血清中发现，NV IgG抗体总检出率约为90%。

二、时间分布

NV感染全年均可以发生，但呈明显季节性分布特征，以冬春季节高发。2001—2006年，丹麦、西班牙、芬兰、法国、意大利、瑞典、斯洛文尼亚、匈牙利、德国、荷兰、日本、加拿大、美国、英格兰和威尔士监测数据显示，NV胃肠炎暴发有明显的冬春流行规律；而在夏季，荷兰、德国、匈牙利、澳大利亚、加拿大、日本、英格兰和威尔士也出现了暴发高峰；但在南半球的新西兰，NV胃肠炎暴发并没有出现冬季流行规律。在澳大利亚，NV胃肠炎暴发在暖季节流行。因此，在北半球，NV胃肠炎一般出现在冬季，所以又有“冬季呕吐病”之称；在南半球，暴发一般出现在暖季。我国NV胃肠炎暴发主要集中在1～3月和11～12月的冬春季节。

三、人群分布

NV感染可散发和暴发。散发以老人、学龄前儿童、免疫力低下者为主。暴发则包括各年龄段人群，如餐馆就餐者、军队人群、游轮上的旅客以及国际旅行者均易受到感染，见图8-4。

第四节　预防控制

针对散发病例或聚集性病例，组织专业人员开展流行病学调查，追溯可能的感染来源，调查传播途径及相关影响因素，对于NV胃肠炎的深入研究，及时提出有针对性的预防控制措施至关重要。

一、流行病学调查

1.通过访视病人、医生和能提供病人患病信息的人，检查实验室检测结果，进行病例的核实诊断。

2.了解暴发地区及邻近地区的一般情况、地理位置、水源分布、居民饮食习惯等。

3.进行病例的搜索、登记和个案调查（个案调查表见附表1），并进行流行病学分析，划定疫点、疫区，提出感染来源、传播链的假设。

4.进行危险因素调查和传染源追踪，可设计病例对照研究等方法进行发病因素分析，以确定可能的传染来源和传播途径。

二、预防对策与措施

1.查清可疑食物等来源和去向。

2.对病例的呕吐物、排泄物做好消毒处理。要及时掩闭覆盖病人的泻吐物，使用含氯等有效消毒剂对有关场所和物品进行消毒处理。必要时进行全面的卫生清洁，尤其对室内衣物、被子、地板、桌椅全面擦洗、曝晒。

3.对病例的密切接触者采取医学观察等预防性措施。

4.做好现场处理和病人救治人员的个人防护措施。进入现场进行调查和诊治病人时，需穿着防护工作衣、帽、鞋，口罩和手套等，工作后及时洗手。

5.对已受感染的食品加工人员，应采取强制性措施，使其暂时脱离接触食品岗位。

6.立即纠正食品加工企业或饮食服务单位可能存在的引起疾病暴发有关的不当操作行为。

7.针对调查发现的可能传播途径，有针对性地加强健康宣教工作。

第五节　临床特征与治疗要点

一、临床特征及诊断

（一）临床特征

潜伏期多在24～48小时，最短12小时，最长72小时。感染者发病突然，主要症状为恶心、呕吐、发热、腹痛和腹泻。儿童患者呕吐普遍，成人患者腹泻为多，24小时内腹泻4～8次，粪便为稀水便或水样便，无黏液脓血。大便常规镜检WBC＜15，未见RBC。原发感染患者的呕吐症状明显多于续发感染者，有些感染者仅表现出呕吐症状。此外，也可见头痛、寒战和肌肉痛等症状，严重者可出现脱水症状。

（二）诊断

1.临床诊断病例

主要依据流行季节、地区、发病年龄等流行病学资料、临床表现以及实验室常规检测结果进行诊断。在一次腹泻流行中符合以下标准者，可初步诊断为NV感染：

（1）潜伏期24～48小时；

（2）50%以上发生呕吐；

（3）病程12～60小时；

（4）粪便、血常规检查无特殊发现；

（5）排除常见细菌、寄生虫及其他病原感染。

2.确诊病例

除符合临床诊断病例条件外，在粪便标本或呕吐物中检测出NV。

（三）实验室检查

目前检测NV的方法有电镜观察、免疫学检测和分子生物学检测方法。

1.电镜法

包括直接电镜法（EM）和免疫电镜法（IEM）。电镜法所用电子显微镜非常昂贵，且检测结果受操作者熟练程度的影响，加上检测灵敏度相对较低，因此不适于临床检测和大规模流行病学调查。

2.免疫法

包括放射免疫法、生物素-亲和素免疫和酶联免疫法。虽然操作简便、快速，但该法的敏感度不高。

3. RT-PCR法

普遍用于NV的分子生物学检测，它具有快速、敏感和特异的优点。

4. Real Time RT-PCR法

无论是敏感性、特异性还是检测速度都较常规RT-PCR法更具有优势，更快速，另外扩增产物无需进行电泳分析，可以减少产物的交叉污染的风险，因此不仅适用于临床检测，也可进行大规模流行病学调查。

二、治疗要点

目前尚无特效的抗病毒药物，以对症或支持治疗为主，一般不需使用抗生素，预后良好。脱水是NV感染性腹泻的主要死因，对严重病例尤其是幼儿及体弱者应及时输液或口服补液，以纠正脱水、酸中毒及电解质紊乱。

（刘丽娟　编　段广才　审)

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