第一节 胎盘源性学说

近些年，有学者提出了子痫前期发病的“两阶段学说”。第一阶段，在孕早期，由于遗传、免疫等因素造成滋养细胞侵袭不足，子宫螺旋动脉重铸障碍，导致子宫动脉血流阻力增加，胎盘灌注降低。第二阶段，为胎盘缺血缺氧，过度氧化应激，继发的母体多系统受损。

一、胎盘发育异常

子痫前期的发病起源于胎盘，其早期阶段可以认为是胎盘综合征。这些研究发现：胎盘组织是发生子痫前期必需的因素，但胎儿不是。另外，子痫前期最有效的治疗方法是胎盘的娩出。

子痫前期胎盘常见的病理表现包括动脉粥样化、动脉和小动脉硬化性狭窄、纤维蛋白沉积和梗死，这些都与胎盘低灌注和缺血一致。胎盘缺血是导致胎盘释放可溶性因子的主要事件，这些可溶性因子的释放会导致全身内皮功能障碍，从而导致子痫前期的临床表现。

二、螺旋动脉重铸障碍

1914年，Young观察到，与没有蛋白尿的孕妇相比，患有“毒血症、蛋白尿和子痫”的妇女胎盘梗死的频率增加。梗死提示胎盘低灌注和缺血。在子痫前期的胎盘组织中，血管壁出现急性纤维蛋白样坏死，并出现泡沫细胞，提示急性动脉粥样硬化。另外，也会出现脂噬菌体浸润和血栓性血管完全闭塞。

在正常妊娠中，胎盘的母体血管会发生结构改变和适应，以适应发育中胎儿所需的血流。子宫的动脉分成两个或两个以上的分支，它们终止于子宫肌层或蜕膜（基底动脉），或伸入绒毛间隙（螺旋动脉）。绒毛间隙的螺旋动脉在妊娠早期被滋养细胞侵入，导致血管壁纤维蛋白样坏死。到了足月，这些螺旋动脉表现出肌层和弹性组织的缺乏，血管内没有连续的内皮细胞，并经常有壁血栓。这些血管从小的高阻力低容量肌性动脉转变为低阻力的大容量血管，与子宫的其他区域相比，可大大增加胎盘的血流供应，保证母胎之间物质交换的进行。螺旋动脉重铸使接近胎盘的动脉末端扩张成船型，同时降低了母体血流的速率，防止胎盘绒毛受到高流速的损伤。正常妊娠时，EVT可以浸润子宫内膜及子宫肌层内1/3的螺旋动脉，因此也包括了位于子宫内膜与肌层之间结合区具有高收缩性的动脉，重铸后的螺旋动脉平均直径为500μm。而在子痫前期中，EVT侵袭能力不足，妊娠早期的螺旋动脉重铸不足，仅有蜕膜层的动脉发生重铸，螺旋动脉的平均直径仅有200µm，近端的动脉管腔狭窄，导致子宫灌注不足，进入绒毛间隙的血流速率增高。正常妊娠中，进入胎盘的母体血流速率约为10cm/s，而在子痫前期中血流速率为1～2m/s。这进一步支持了胎盘缺血假说。

子宫螺旋动脉重铸异常的分子机制仍不明确。研究表明，在正常胎盘形成过程中，细胞滋养层细胞从上皮细胞分化为内皮细胞表型，成为具有侵袭能力的绒毛外滋养细胞（extravillous trophoblast cell, EVT），这一过程被称为“假血管生成”或“血管模拟”。这种转化在子痫前期中无法正常发生，未侵入母体螺旋小动脉的细胞滋养层细胞不能表达内皮细胞粘连标志物，如VE-钙黏蛋白及α1β1和αVβ3整合素，这些标志物在能正常侵袭的细胞滋养层细胞中表达。目前，有很多研究聚集在滋养细胞分化和侵袭的调控。信号蛋白3B可能是一个候选蛋白，它通过抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的信号传递，可导致滋养层细胞的分化和侵入受损。子痫前期胎盘中滋养细胞分化异常表明导致胎盘缺血的机制在妊娠早期就已发生。因此，胎盘发育异常和子宫螺旋动脉重铸异常成为子痫前期发病的中心环节。

妊娠期胎盘代谢谱表明，在妊娠早期，尽管处于相对低氧的环境，能量需求并未受损。低氧分压可以通过HIF-1α促进细胞滋养细胞增殖。HIF-1α和HIF-2α是氧感知通路的产物。它们调节低氧诱导基因的表达，包括促红细胞生成素、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和一氧化氮合酶。人胎盘中HIF-1α的表达在妊娠早期增加，9周左右随着胎盘－胎儿循环的建立及胎儿氧合的增加而减少。

持续升高的HIF-1α水平可能提示胎盘应激，预示子痫前期的发生。事实上，研究已经证实子痫前期胎盘高表达HIF-1α和HIF-2α，并在氧合时不能下调它们的表达。另外，动物实验发现高表达HIF1α的妊娠小鼠表现出子痫前期的几个特征，包括血压升高、蛋白尿、宫内生长受限、肾小球内皮增生、HELLP综合征、抗血管生成因子水平升高，如可溶性FLT1（sFLT1）和可溶性内皮素（sENG）。缺氧诱导的sFLT1水平升高在体内外的胎盘缺氧模型中都得到证实。因此，HIF-1α可能是介导子痫前期发病的因子。子痫前期胎盘HIF表达持续升高的原因尚不清楚，但儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）催化产生2-甲氧基雌二醇（2-ME）的上游途径可能相关。

三、滋养细胞分化障碍

研究表明，在正常胎盘形成过程中，细胞滋养层细胞从上皮细胞分化为内皮细胞表型，成为具有侵袭能力的绒毛外滋养细胞（EVT），这一过程被称为“假血管生成”或“血管模拟”。这种转化在子痫前期中无法正常发生，未侵入母体螺旋小动脉的细胞滋养层细胞不能表达内皮细胞粘连标志物，如VE-钙黏蛋白和α1β1和αVβ3整合素，这些标志物在能正常侵袭的细胞滋养细胞中表达。

目前，有很多研究聚集在滋养细胞分化和侵袭的调控。信号蛋白3B可能是一个候选蛋白，它通过抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的信号传递，可导致滋养层细胞的分化和侵入受损。另外，对妊娠早期胎盘床中母体和胎儿细胞的单细胞RNA测序预测了几种潜在的受体－配体－受体相互作用。

四、过度氧化应激

母胎界面发生的氧化应激在正常及异常的胎盘发育中均发挥关键作用。妊娠早期外周绒毛的正常退化被认为是通过氧化应激和细胞凋亡的机制发生。正常妊娠时，母胎界面即存在氧化应激，在妊娠早期，胎盘处于低氧状态，随着胎盘的发育，血流进入胎盘绒毛间隙，产生大量的活性氧，同时抗氧化物质也增多，防止母胎受到氧化应激爆发的伤害。而在子痫前期中，由于子宫螺旋动脉重铸不足，螺旋动脉的可收缩部分得到了保留，导致持续的缺血－再灌注损伤，从而使活性氧与抗氧化物质之间失衡，产生过度的氧化应激。与这一假说相一致，体外研究提示，缺血再灌注后，人胎盘组织中活性氧水平升高。此外，动物实验进一步支持该假说，研究发现子宫灌注压降低的妊娠大鼠的氧化应激增加。

胎盘的持续缺血－再灌注损伤导致绒毛间隙产生大量的活性氧（areactive oxygen, ROS）。ROS的产生涉及线粒体呼吸链及活性氧生成酶的激活，包括NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶。单核细胞和中性粒细胞被激活，产生促炎细胞因子、抗血管生成因子，并刺激活性氧的产生。ROS的另一个来源可能是eNOS功能障碍。这些事件导致“胎盘氧化应激”，可能与系统性内皮功能障碍和血管炎症有关。伴随着促炎反应，即炎性细胞因子尤其是肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素－6（IL-6）的释放，以及抗炎和抗氧化防御［包括IL-10、SODs、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）］的降低，缺血／再灌注促进母体循环中胎盘碎片和凋亡碎片（即受损的滋养层细胞）的释放，从而加重炎症。氧化应激标志物，包括蛋白质和脂质过氧化产物的氧化修饰，可以在母体循环和胎盘中观察到，而抗氧化能力和抗氧化储备在全身范围内减少。最近，Taravati等人提出了一个假说，即子痫前期妊娠初期氧化剂防御能力可能增加，以代偿氧化应激的结果，保护胎儿。然而，与正常妊娠相比，子痫前期血浆中的抗氧剂最终不足以对抗氧化应激。因此，有必要进一步研究膳食补充在预防子痫前期中的作用，并评估不同种族妇女中导致子痫前期的抗氧化酶的基因型。

氧化应激促进多不饱和脂肪酸（PUFA）的过氧化，而多不饱和脂肪酸能产生大量的脂质过氧化物、氢过氧化物和脂质过氧化衍生的醛类，引起细胞功能障碍、炎症和凋亡。Walsh等人研究发现，胎盘缺血可能是由于TXA2生物合成增加而增强的，TXA2是一种血管收缩剂和血小板聚集性二十烷酸，同时伴有前列环素（另一种具有血管扩张和抗血小板聚集特的二十烷酸）的减少。这种前列环素/TXA2的失衡，可能在子宫胎盘血流减少、胎盘缺血和内皮损伤中起作用。

过度的氧化应激对滋养细胞造成损伤，使合体滋养细胞释放一系列因子，包括炎症因子、外泌体、抗血管生成因子、无细胞胎儿DNA至母体循环，导致母体内皮细胞功能受损，全身性炎症反应，引起一系列病理生理的改变。

此外，血红素加氧酶（HO）途径是氧化应激的重要介质。HO有三种形式：HO1、HO2和HO3。HO1和HO2氧化血红素产生胆绿素和一氧化碳（carbon monoxide, CO）。胆绿素转化为胆红素，胆红素具有抗氧化作用，包括抑制低密度脂蛋白脂质氧化，而一氧化碳是一种具有多种功能的信号分子，包括血管舒张和保护心脏。2000年，一项研究证明了HO1作为胎盘发育和调节的内源性介质的重要性。利用转录组分析和免疫组化，研究人员发现HO1定位于人胎盘血管的血管周围收缩鞘，其诱导减弱了肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）介导的细胞损伤。他们还报道，与正常血压对照组相比，子痫前期胎盘的HO1蛋白水平显著降低。在内皮细胞中过表达HO1可抑制胎盘释放抗血管生成因子。另外，在子痫前期动物模型中使用钴原卟啉诱导HO1可减轻胎盘缺血诱导的高血压，提示HO1在缺血对母体内皮细胞的下游影响中起作用。与这些发现一致，HO1基因敲除小鼠的出生体重和产仔数低于正常对照组，而HO1杂合子与野生型妊娠小鼠相比，尽管HO2表达代偿性增加，但母体舒张压和sFLT1水平升高。综上，这些发现支持血红素氧合酶系统在正常妊娠中作为氧化应激重要介质的作用，以及在子痫前期胎盘异常发病机制中的关键因素。

有报道称，子痫前期胎盘中发生内质网应激，但是内质网应激是胎盘缺氧的结果，还是导致子痫前期胎盘异常的因素，尚需进一步研究。另外，研究发现在胎盘中高表达的ATF3表达减少，通过促进HIF和抗血管生成因子的异常表达从而导致子痫前期。

（周琼洁　李笑天）

参考文献

1.CINDROVA-DAVIES T, VAN PATOT MT, GARDNER L, et al. Energy status and HIF signalling in chorionic villi show no evidence of hypoxic stress during human early placental development. Mol Hum Reprod, 2015, 21（3）：296-308.

2.TAL R, SHAISH A, BARSHACK I, et al. Effects of hypoxia-inducible factor-1alpha overexpression in pregnant mice: possible implications for preeclampsia and intrauterine growth restriction. Am J Pathol, 2010, 177（6）：2950-2962.

3.KANASAKI K, PALMSTEN K, SUGIMOTO H, et al. Deficiency in catechol- O-methyltransferase and 2-methoxyoestradiol is associated with pre-eclampsia. Nature, 2008, 453（7198）：1117-1121.

4.BURTON GJ, JAUNIAUX E. Oxidative stress. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2011, 25（3）：287-299.

5.HUNG TH, SKEPPER JN, BURTON GJ. In vitro ischemia-reperfusion injury in term human placenta as a model for oxidative stress in pathological pregnancies. Am J Pathol, 2001, 159（3）：1031-1043.

6.SEDEEK M, GILBERT JS, LAMARCA BB, et al. Role of reactive oxygen species in hypertension produced by reduced uterine perfusion in pregnant rats. Am J Hypertens, 2008, 21（10）：1152-1156.

7.TENÓRIO MB, FERREIRA RC, MOURA FA, et al. Cross-Talk between Oxidative Stress and Inflammation in Preeclampsia. Oxid Med Cell Longev, 2019, 2019: 8238727.

8.AOUACHE R, BIQUARD L, VAIMAN D, et al. Oxidative Stress in Preeclampsia and Placental Diseases. Int J Mol Sci, 2018, 19（5）：1496.

9.CANZONERI BJ, LEWIS DF, GROOME L, et al. Increased neutrophil numbers account for leukocytosis in women with preeclampsia. Am J Perinatol, 2009, 26（10）：729-732.

10.OSOL G, KO NL, MANDALÀ M. Altered Endothelial Nitric Oxide Signaling as a Paradigm for Maternal Vascular Maladaptation in Preeclampsia. Curr Hypertens Rep, 2017, 19（10）：82.

11.MICHALCZYK M, CELEWICZ A, CELEWICZ M, et al. The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Preeclampsia. Mediators Inflamm, 2020, 2020: 3864941.

12.MARQUES FK, CAMPOS FM, FILHO OA, et al. Circulating microparticles in severe preeclampsia. Clin Chim Acta, 2012, 414: 253-258.

13.TARAVATI A, TOHIDI F. Comprehensive analysis of oxidative stress markers and antioxidants status in preeclampsia. Taiwan J Obstet Gynecol, 2018, 57（6）：779-790.

14.HALLIWELL B. Biochemistry of oxidative stress. Biochem Soc Trans, 2007, 35（5）：1147-1150.

15.WALSH SW. Preeclampsia: an imbalance in placental prostacyclin and thromboxane production. Am J Obstet Gynecol, 1985, 152（3）：335-340.

16.WU L, WANG R. Carbon monoxide: endogenous production, physiological functions, and pharmacological applications. Pharmacol Rev, 2005, 57（4）：585-630.

17.ZHAO H, WONG RJ, KALISH FS, et al. Effect of heme oxygenase-1 deficiency on placental development. Placenta, 2009, 30（10）：861-868.

18.LIAN IA, LØSET M, MUNDAL SB, et al. Increased endoplasmic reticulum stress in decidual tissue from pregnancies complicated by fetal growth restriction with and without pre-eclampsia. Placenta, 2011, 32（11）：823-829.

19.KAITU’U-LINO TJ, BROWNFOOT FC, HASTIE R, et al. Activating Transcription Factor 3 Is Reduced in Preeclamptic Placentas and Negatively Regulates sFlt-1（Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1）, Soluble Endoglin, and Proinflammatory Cytokines in Placenta. Hypertension, 2017, 70（5）：1014-1024.