改善胰岛素敏感性：除了改善胰岛功能，DPP-4抑制剂还可以改善外周组织对胰岛素的敏感性。一项研究显示，维格列汀50mg每日两次治疗6周，高胰岛素正糖钳夹试验显示，2型糖尿病患者葡萄糖代谢清除率显著增加。后者的产生是由于维格列汀治疗后葡萄糖氧化增加，而空腹状态下脂肪组织游离脂肪酸释放减少，甘油三酯的异位沉积减少，有效降低脂毒性。

对脂代谢的影响：维格列汀减少空腹状态下的脂解作用，表现为脂肪组织软脂酸流出减少，进餐后脂肪动员增加并在骨骼中消耗。这一作用是由GLP-1直接介导的。在一项随机、双盲、安慰剂对照的研究中，初发2型糖尿病患者经维格列汀治疗4周（50mg，每日2次），与治疗前相比，维格列汀治疗组进食高脂饮食后血清中总甘油三酯及乳糜微粒水平的曲线下面积下降，乳糜微粒中载脂蛋白B-48和胆固醇水平的曲线下面积也明显下降。另一项关于西格列汀的研究，发现了同样的现象，100mg qd治疗6周后，2型糖尿病患者进食高脂饮食8小时后，血浆载脂蛋白B、载脂蛋白B-48、TG、VLDL、游离脂肪酸的曲线下面积均明显下降。还有研究显示，维格列汀可降低血压，并在一定程度上改善2型糖尿病患者血管内皮功能。

DPP-4抑制剂能够增强垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）和胃泌素释放肽（GRP）的生理作用。这两种神经肽参与胰岛神经功能的调节，可以作为胰腺神经的信号。Ahmn等研究发现DPP-4分别联合作用于GLP-1、GIP、PACAP和GRP，发现胰岛素分泌量均有升高，但GRP促胰岛素的作用被GLP-1受体拮抗剂抵消，表明GRP只是促进了GLP-1释放，并不直接促进胰岛素的分泌。有研究发现PACAP也可能是DPP-4抑制剂的作用途径之一。

神经肽Y（NPY）是DPP-4最好的底物之一，有研究发现当NPY被DPP-4降解时会导致迟发型肥胖。NPY能提高脂肪组织中脂蛋白脂酶和乙酰辅酶A羧化酶的活性，刺激脂肪的合成和储存，是导致中心型肥胖的原因之一。消化道中的神经纤维含有NPY，当高脂血症时含NPY的神经纤维就会增生，NPY含量增加，血中NPY浓度增加，发生肥胖，血糖升高，形成恶性循环。NPY与DPP-4抑制剂合用时能进一步减少三酰甘油的释放。

由于基础和临床研究显示，GLP-1具有心血管保护效应，如可以改善非缺血性心力衰竭心肌功能，改善缺血性心脏病心肌存活时间，改善2型糖尿病患者的血管内皮功能，降低心血管危险标志物。目前也有研究提示，DPP-4抑制剂具有心血管保护效应，如西格列汀可以改善冠脉病变患者心肌对多巴酚丁胺刺激的应答。沙格列汀可能降低心血管死亡、心肌梗死或脑卒中危险，维格列汀能够改善2型糖尿病患者内皮依赖性的血管舒张功能。意大利Edoardo等的一项荟萃分析中，回顾了2011年3月之前完成的4种DPP-4抑制剂（沙格列汀、西格列汀、阿格列汀和维格列汀）的42项Ⅲ期临床试验，共纳入33 000余例患者的数据，其中安慰剂对照试验中共发生137例主要心血管事件，药物治疗组共发生120例主要心血管事件。与安慰剂相比，阿格列汀、沙格列汀、西格列汀和维格列汀的主要心血管事件风险率分别为0.63、0.66、0.74 和0.67，均具有统计学差异。但不同药物治疗患者的心血管事件差异均无统计学意义，可能是因为试验中主要心血管事件发生率过低所致。将所有26项安慰剂对照试验和16项药物比较试验合并进行分析显示，对DPP-4抑制剂非常有利（风险比为0.69，P值为0.006），提示DPP-4抑制剂可能具有一定的心脏保护作用。SAVOR-TIMI 53是迄今为止规模最大的降糖药心血管安全性研究，其主要目的是，评估16 492名2型糖尿病患者在保持原有治疗或护理方案的基础上增加了沙格列汀和安慰剂之后，沙格列汀在降低心血管病死亡、非致命性心肌梗死和非致命性缺血性卒中等心血管事件方面的效果，同时还进行了相应的血管和代谢生物标志物的亚组研究。其一级终点（心血管病死亡、非致命性心肌梗死或非致命性缺血性卒中等）达到了非劣效终点；二级终点（心衰、冠脉重建、不稳定心绞痛住院、任何死亡、不良反应、肿瘤等）达到了非劣效终点。结果表明沙格列汀降糖疗效确切，且具有良好的心血管安全性。

炎症因子与脂肪内分泌、氧化应激、免疫系统相互作用引起胰岛素抵抗和β细胞结构和功能失常，导致2型糖尿病。目前细胞及动物研究发现DPP-4抑制剂可减少局部脂肪组织和胰岛内的炎症因子如单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1）、白细胞介素（IL） -6、肿瘤坏死因子（TNF）α等的表达，干扰细胞内胰岛素信号传导，起到抗炎作用；另有研究表明DPP-4抑制剂在缺血再灌注时可减少心脏线粒体内活性氧自由基的产生，阻止氧化应激引起的心脏线粒体内的去极化，保护心脏功能。DPP-4抑制剂在糖尿病治疗中对胰岛是否有抗氧化应激的作用目前尚不确定。