GIP为哺乳动物小肠上段（主要为十二指肠和空肠）黏膜K细胞合成和分泌的一种多肽，由42个氨基酸残基组成，属于促胰液素族。人类的GIP基因位于17号染色体（17q21.3-q22），含有6个外显子，大部分GIP编码顺序位于第3外显子。其mRNA约为800个碱基对。人GIP cDNA显示GIP基因含有一个459bp的开放阅读框，编码153个氨基酸多肽的前GIP，GIP前体经激素原转化酶PC1/3水解后形成GIP。该序列包括了一个51氨基酸的氨基末端肽（含有一个裂解位点在甘氨酸的信号肽），42氨基酸的GIP激素和一个60氨基酸的羧基末端肽。在人、猪、牛、小鼠和大鼠之间GIP氨基酸同源性大于90%。人类GIP基因的表达是由包含TATA盒的启动子调控的，TATA盒位于28碱基对上游的转录起始点上，此外还有一个增强子核心序列和两个CAAT盒。GIP的启动子包含有激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）的一致序列和cAMP反应元件。GIP的基因表达有可能受到营养素的调控，糖类和脂肪的摄入可诱导GIP mRNA表达增多。

既往认为GIP和GLP-1分别由位于近端和远端小肠的不同内分泌细胞产生，但是研究发现，GIP和GLP-1有时可共存于一个细胞，在小肠中段共存率可达55%～75%，这些细胞被称为K/L细胞或L/K细胞。GIP和GLP-1共表达受独特的转录机制调控。

GIP基因还在胰岛α细胞、唾液腺、眼睛晶状体上皮细胞和大脑海马细胞中检测到表达。

GIP分泌的调控因素：（1）营养物质是调控GIP分泌的主要因素，空腹状态血液中GIP水平很低，进食后GIP水平很快升高，15-30min达到高峰。口服和十二指肠内灌注实验证实葡萄糖或脂肪可以剂量依赖性方式刺激GIP分泌。营养素调控GIP分泌可能存在种属差异，在人类中脂肪刺激GIP分泌的作用比碳水化合物强，而在啮齿类动物和猪，碳水化合物的刺激作用比脂肪强。蔗糖、半乳糖和果糖均可刺激GIP分泌。在小肠吸收不良综合征患者或给予药物减少肠道营养物质吸收的患者中GIP分泌减少，提示是营养物质吸收速率而不是仅仅在肠道中存在营养物质刺激GIP分泌。K细胞分泌GIP的调控机制尚不清楚，但是有点类似于胰岛β细胞。K细胞中高表达葡萄糖感受器葡萄糖激酶和KATP通道亚单位（Kir6.2和SUR1基因）。葡萄糖促进K细胞分泌GIP的机制包括：KATP通道、钠葡萄糖协同转运体（SGLT）1、味觉受体通路和G蛋白耦联受体（GPCR）。其中，SGLTl可能具有更为重要的作用。与摄入葡萄糖相比，进食脂肪可以激发更多、更持久的GIP分泌，主要因为甘油三酯水解为长链游离脂肪酸能刺激GIP分泌。近年的研究显示，脂肪酸敏感的GPR（主要包括GPR40、GPR120、GPR119和TGR5）是脂肪酸和复合脂类刺激肠道内分泌细胞分泌的重要机制。研究发现管腔内给予氨基酸或酸化管腔内环境可以促进GIP分泌，肉类的水解产物可以刺激STC-1细胞分泌GIP。（2）神经调节：文献显示，迷走神经切断术和幽门成形术后患者的GIP分泌均增强，提示自主神经系统可能对GIP的分泌有调控作用。给健康人静脉注射各种肾上腺素能调节剂，发现交感神经系统对GIP分泌具有不同作用，β肾上腺素能刺激K细胞可以增加GIP分泌，而α肾上腺素能刺激可以减少GIP分泌。（3）激素调节：体内和体外研究均显示，生长抑素可以旁分泌的形式抑制GIP分泌，胰岛素输注可以减少人十二指肠内葡萄糖刺激的GIP分泌，胰高血糖素输注降低GIP对碳水化合物的反应，静脉输注C-肽也可以降低脂肪刺激的GIP分泌。在大鼠和狗的实验中发现，高胰岛素血症降低口服葡萄糖促进的GIP分泌。

GIP释放之后，其氨基末端很快就在DPP-4的作用下从GIP分子中裂解第1、2位氨基酸（Tyr和Ala），形成GIP（3-42）。GIP（3-42）片段虽无生物活性，但能与GIP（1-42）竞争性结合受体，抑制GIP（1-42）促胰岛素分泌作用。只有N端放射免疫测定技术才能准确地评价血浆中具有生物活性的GIP（1-42）浓度。去除C-末端的12个氨基酸的GIP（1-30），仍具有促胰岛素分泌的作用，这表明GIP的N-末端是促胰岛素分泌的主要活性部位。应用可以识别完整GIP（1-42）和DPP-4降解后的GIP（3-42）的R65抗体进行检测，显示健康白种人空腹血浆总GIP浓度为5-20pmol/L，在口服75g葡萄糖后30分钟，总GIP浓度可达50～100pmol/L，而在混合餐后60分钟，总GIP浓度可达100-150pmol/L。GIP分泌受营养素调控，尽管没有葡萄糖、蛋白质和脂肪这三大营养素刺激GIP分泌的直接比较，但是有些实验结果却显示蛋白质刺激的GIP分泌比脂肪刺激更快更明显。同样的，应用抗血清98 171免疫分析，与相同热卡的脂肪比较，蛋白质刺激的完整GIP水平上升更快更明显，提示GIP反应依赖于进餐量大小和食物组分。在日本健康个体应用同样免疫分析观察到进食葡萄糖或混合餐，总GIP水平峰值比白种人高，而完整GIP的峰值却相似，提示日本人中被DPP-4降解的GIP更多。GIP反应和DPP-4活性可能存在种族差异，这一现象需要进一步证实。在白种人和日本人2型糖尿病患者中GIP的反应比健康志愿者增强，2型糖尿病中GIP反应增强的生理原因还不清楚。在外源性输注GIP后，动物的半衰期＜2min，正常人是7min，2型糖尿病患者是5min。

GIP受体（GIP receptor，GIPR）最初是在仓鼠胰岛素瘤和仓鼠β细胞株中被发现，随后从大鼠大脑皮质cDNA文库中克隆得到，之后仓鼠和人的GIPR基因也被成功克隆。GIPR分子量为50KD，N 端含一个连续糖基化序列（N-X-S/ T）和一个第三细胞质环，C端富含苏氨酸和丝氨酸，为潜在的磷酸化位点。人类GIPR基因位于染色体19q13.2-13.3上，共含13.8kbp，包含14个外显子，除第一外显子为非编码区，其余均为蛋白编码序列。由于剪接方式的不同，其存在两种异型体，分别编码466和493个氨基酸，均能与GIP结合。病理情况下，该基因尚存在其他形式的异型体。GIPR在胰腺α和β细胞，以及胃、小肠、脂肪组织、肾上腺皮质、垂体、心脏、睾丸、血管内皮、骨骼、气管、肺、脾脏、胸腺、肾脏、甲状腺和中枢神经系统的一些区域均有表达。

GIPR与GLP-1R同属于G蛋白偶联受体超家族，具有7次跨膜结构。GIP 通过与细胞表面相应的GIPR结合而发挥生物学效应。当GIP和GIPR特异性结合后，激活异三聚体G _s蛋白，随后激活腺苷酸环化酶，诱导细胞内第二信使cAMP合成增多，并激活cAMP依赖的蛋白激酶，使控制胰岛素分泌的关键蛋白质磷酸化。同时通过失敏和内吞作用参与胰岛素分泌的调控、配体分离以及受体敏感性的恢复等过程。还可以通过电压门控通道使Ca ²⁺摄入增加，导致细胞内游离Ca ²⁺浓度升高，从而促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

GIP在动物和人体中发挥着葡萄糖依赖地刺激胰岛素分泌的作用。GIP促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌的分子机制和GLP-1有很多相同之处，包括增加cAMP，抑制KATP通道，增加胞内Ca ²⁺和刺激胞外分泌。GIP首先通过上调cAMP水平和激活PKA来增加促胰岛素分泌作用。GIP与葡萄糖共同作用下，ATP-敏感的K ⁺通道关闭，从而使细胞膜去极化，胞内Ca ²⁺增加并通过β细胞胞外分泌机制引起分泌胰岛素。GIP的促胰岛素分泌作用的强弱依赖于血浆葡萄糖浓度，有研究证实，血糖浓度大于6.0mmol/L时，GIP才发挥较强的促胰岛素分泌作用。但至今尚未了解其确切作用机制。在禁食和血糖平稳条件下，ADP/ATP比例高，激活的PKA增强了KATP势能，因此胰岛素分泌作用微弱。而在进食条件下，当葡萄糖代谢导致ADP水平下调后，PKA激活抑制了KATP势能从而产生去极化。GIP可能通过抑制去极化状态的电压依赖性的K ⁺通道再极化来增加胰岛素分泌。GIP还可以增加胰岛素基因转录和mRNA稳定性，增强胰岛素生物合成及β细胞葡萄糖感受器组件的表达，使β细胞分泌胰岛素后恢复足够的胰岛素储备。

GIP 可以促进餐时胰岛素分泌，尤其是第一时相胰岛素分泌。正常人体内胰岛素分泌呈双相性，其中第一时相胰岛素分泌量约占总量的2%～3%，但它在维持葡萄糖内环境稳态中具有重要作用。第一时相胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病机制之一。第一时相胰岛素主要通过抑制糖异生，减少内源性葡萄糖的生成来调节血糖水平。几乎所有的葡萄糖耐量受损（IGT）或早期2型糖尿病患者其第一时相胰岛素分泌均消失。Lewis等在麻醉鼠中用GIPR抗体对抗GIP作用后，第一时相胰岛素的分泌量下降35%，说明GIP具有促进胰岛β细胞第一时相胰岛素分泌的作用。

对胰岛细胞株的研究发现，GIP可以促进β细胞增殖和存活，抑制β细胞凋亡。Trumper等对INS-1细胞进行研究，发现GIP和葡萄糖可以共同刺激INS-1细胞的增殖，促进有丝分裂和抑制细胞凋亡，并认为GIP是一种葡萄糖依赖的胰岛β细胞生长因子。Ehses等研究发现，在撤离血浆和葡萄糖后，未加用GIP组50% INS-1细胞48h内发生死亡，加用GIP组91%细胞仍存活，再应用GIP阻滞剂-SB202190后，GIP促细胞生存作用被阻断。GIP促进β细胞增殖与抗凋亡的分子机制包括：cAMP/PKA、PKA/CREB、MAPK 、PI3K/Akt等通路的激活，Fox01核转移，caspase3活性下降，Bax基因转录下调，抗凋亡Bcl-2基因上调，内质网应激减轻等作用。

GIP对胰高糖素释放的影响存在种属差异。离体和在体试验均证实，GIP能促进大鼠胰高糖素的释放，同时还能加强精氨酸和胆碱能神经刺激引起胰高糖素释放。这种作用不受低血糖的影响。但可被高血糖（＞5.5mM）抑制。给正常人灌注GIP （血中GIP水平达正常高限）无论是在低血糖，正常血糖，还是在高血糖条件下，均不能促进胰高糖素的释放。GIP也不能促进猪离体胰腺释放胰高糖素。

GIP在脂肪细胞分化成熟过程中起着十分关键的作用。随着3T3-L1前脂肪细胞的不断成熟分化，GIPR表达逐渐增加，细胞生长过程中GIP的加入，会使脂肪细胞标志物aP2表达明显增加，呈剂量依赖性。阻断GIPR在脂肪细胞的表达后，会影响其成熟分化。脂蛋白脂酶（LPL），尤其是脂肪组织来源的LPL，通过水解乳糜微粒和极低密度脂蛋白清除餐后三酰基甘油，形成脂肪酸后被脂肪细胞摄取贮存。GIP可剂量依赖性增强LPL活性和脂肪酸合成，并促进脂肪酸进入脂肪组织。阻断GIP信号后能防止肥胖的发生，防止高脂饮食所导致的胰岛素抵抗。Zhou等通过对胰岛素受体底物-1（IRS-1）缺乏的小鼠进行研究，发现IRS-1 ^-/-GIPR ^-/-小鼠能减轻肥胖、改善胰岛素抵抗。在胰岛素作用减弱的情况下，GIP能减少脂肪的氧化，促进脂肪的蓄积。Kim等在体内实验证实进餐后，随着血脂的增高，GIP及LPL同步增高。体外实验将前脂肪细胞与GIP共同孵育发现，LPL释放明显增加。其机制认为GIP与胰岛素具有协同作用，通过激活P38MAPK及SAPK/JUK通路，增加抵抗素水平，导致PKB磷酸化水平增加、LKBl及AMPK磷酸化水平减低，从而增加LPL合成、分泌及活性，促进脂肪贮存。

GIP在中枢神经系统主要起到促进神经祖细胞增殖和协调行为的作用，而没有抑制食欲、减少摄食的作用。中枢神经中，GIP在海马中有表达，而GIPR在大脑皮质、海马和嗅球等部位有表达。大鼠体内实验和离体细胞培养实验证实，外源性注射GIP可以诱导海马细胞增殖，但是，在成年的GIPR ^-/-小鼠中海马齿状回细胞的增殖减少。过表达GIPR的转基因小鼠与正常小鼠相比运动协调能力和记忆识别能力增强。

在正常骨骼和造骨细胞样细胞系，GIPR的mRNA和蛋白均有表达。GIP刺激可以增加体外培养成骨细胞的cAMP和胞内Ca ²⁺水平，这些功能与新骨形成标记物关联，包括碱性磷酸酶活性提高和l型胶原蛋mRNA增加。GIP也能增加绝经期后骨质疏松模型动物卵巢切除大鼠骨骼中矿物密度。跟同龄的野生型小鼠相比，年轻GIPR ^-/-小鼠骨量和体积减少，小梁结构不良，但是随着小鼠年龄增加，两者间的差异逐渐消失。相反，GIP过表达转基因小鼠比野生型小鼠骨密度增高。最新发现在啮齿动物碎骨细胞中也有GIPR mRNA和蛋白的表达，注射GIP可以抑制骨吸收作用。此外，成年GIPR ^-/-小鼠骨形成参数下降，破骨细胞数量显著增加，餐后血浆Ca ²⁺水平升高，提示GIP与食物中Ca ²⁺吸收和骨中Ca ²⁺沉降有关联。这些研究表明，GIP在骨重塑中具有新的重要作用。但是短期注射GIP不能改善人骨转化率，而GIP长期给药是否可以改变人骨转化率还不清楚。

GIP 能明显抑制狗海氏小胃的胃酸分泌，灌注生理浓度的GIP，可明显抑制狗去神经胃体小胃（海氏小胃）对五肽胃泌素的泌酸反应，并呈明显剂量-效应关系。而GIP对生理情况下有神经支配胃的胃酸分泌影响甚微，不能抑制有神经支配的狗大胃的胃酸分泌，且对海氏小胃胃酸分泌的抑制作用可被拟胆碱药逆转。人体实验发现，GIP既不抑制正常人也不能抑制迷走神经被切除患者的胃酸分泌。这一差别可能是由于人胃的迷走神经完整、而实验狗的小胃无迷走神经支配的原因造成的。Brown推测GIP之所以能够抑制胃酸分泌，可能与它刺激某种受迷走神经控制的抑制性物质释放有关，其进一步研究表明，这种抑制性物质就是生长抑素（SS）。目前一般认为，正常情况下口服脂肪后明显抑制胃酸分泌可能与脂肪刺激多种激素释放有关，所谓“肠抑胃素（口服脂肪后由肠道释放，能抑制胃酸分泌）”应是一类激素的总称。GIP可能是一种“肠抑胃素”，但它不是最重要的肠抑胃素。Yamagishi等发现，给狗十二指肠灌注脂肪完全抑制狗餐后胃酸分泌时，狗血中GIP浓度仅轻度升高。而给予15倍这一浓度的外源性GIP，对胃酸分泌抑制效应仅为口服脂肪时的40%。Reutzfeldt等发现，给狗十二指肠灌注脂肪时，虽然既引起GIP释放，也引起胃酸分泌的明显抑制，但两者并无相关关系。

GIP也可以上调肠道己糖转运。在肝中，GIP减弱胰高血糖素刺激引起的肝糖产物，由于肝中没有GIPR，这种作用可能是通过间接的机制完成的。GIP可以增强胰岛素依赖性葡萄糖消耗。GIP也可以通过cAMP/PKA依赖的信号通路刺激大鼠糖皮质激素分泌。尽管在健康人中GIP不能调节皮质激素分泌，但与肾上腺皮质腺瘤中的GIPR异常表达和食物依赖性的皮质醇增多症有关。在血管内皮层有GIPR的表达，GIP刺激可以增加内皮细胞胞内Ca ²⁺。给狗注射GIP可以引起内皮素的分泌和根据不同血管床而引起血管收缩或者NO产生和血管舒张。GIP在不同血管床的相反作用是由于不同内皮细胞激活不同的细胞转导信号造成的。尽管在心脏、睾丸、肺和其他一些组织中也检测到了GIPR的mRNA，GIP在这些组织的功能目前还不清楚。

GIP还可以促进GLP-1的分泌。在肠道中，分泌GIP的K细胞和分泌GLP-1的L细胞比邻。在胰岛β细胞内，GIP和GLP-1共用相同的信号转导途径。GIP可以呈剂量依赖性地促进GLP-1分泌，其作用机制可能与蛋白激酶A相关。与GLP-1作用不同的是，GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空。GIP仅在血糖水平正常时表现出促进肝糖原输出作用，且呈剂量依赖性，而在进食和糖尿病时并无此作用。GIP和GLP-1对血糖水平的影响途径详见表1-2-1。