帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见的运动障碍性疾病，最先由英国医师詹姆斯·帕金森（James Parkinson）于1817年描述，1841年，Hall等人称其为震颤麻痹，1892年，Charcot称其为帕金森病。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常四大主征为主要表现。欧洲及美国的流行病学统计结果显示，PD的发病率为8.6～19.0/10万人。国内调查研究表明，在北京、西安、上海三大城市65岁以上人群PD患病率为1.7%，在超过85岁的人口中，其患病率超过4%。随着老龄化社会的到来，PD患者的数目呈逐渐上升的趋势。Dorsey的一项研究表明，2005年我国PD患者为199万，预计2030年则增加至494万。

目前PD被认为是与多因素有关的疾病，由环境暴露因子与遗传易感性相互作用导致。

本病多发生于50岁以上的人群，65岁以后的发病率明显升高。随着年龄的增长，虽然黑质多巴胺神经元的数目会减少，多巴胺递质会降低，但不足以达到引起PD症状的程度，故年龄只是PD的促发因素之一。

1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）是一种高脂溶性物质，能够迅速通过血-脑屏障，经代谢产生具有毒性作用的MPP+，当后者进入DA能神经元后，被线粒体主动摄取而浓集，特异性抑制氧化呼吸链复合体Ⅰ和电子传递，减少ATP生成而使能量耗竭，同时增强多巴胺依赖性氧化应激。除草剂百草枯、鱼藤酮及其他商用农药等与之化学结构与MPTP相似，如果人类接触到这类物质，有可能引起PD。在对超过6万人的流行病学调查研究中发现，PD的发生与使用杀虫剂的累积天数以及与亲自使用农药和一些特殊的杀虫剂有关，但PD的流行与使用杀虫剂无关。

目前关于铅在PD发病机制中的作用研究较少，但仍有病例对照研究结果显示，受试者终生铅暴露的最高四分位数与相关的最低四分位数的OR=2.27，95%CI：1.13～4.55。

锰是一种微量元素，与体内许多酶活性有关，锰在脑内沉积在黑质纹状体系统，可降低单胺氧化酶（MAO）活性，阻滞呼吸链，在体内过量和长期蓄积能引起多巴胺能神经元的死亡，造成神经系统的退行性病变，从而成为引起PD的可能原因之一。锰在PD中的作用机制有待于进一步研究，人群在环境中慢性接触锰对神经系统造成的危害应该引起重视。

B-咔啉是人脑中的一种自然组成成分，存在于人脑、血小板及血液中。在细胞及动物实验中提示，B-咔啉会使多巴胺能神经元比其他神经元更易受到神经变性的损害。B-咔啉及其一些衍生物的化学结构与MPTP有相似之处，也可以在线粒体中蓄积，并能够阻滞复合体Ⅰ的活性。长期接触烟雾环境的人有更多的机会接触B-咔啉类化合物，也容易导致PD的发生。

人脑是铁贮积量较高的组织。早在1922年，Spatz采用Perls法定量检测脑组织铁含量，首先证实了铁在脑内的分布是不均匀的。铁染色最显著的区域是锥体外系，其中尤以基底神经节区的染色最为显著。铁促进神经细胞损伤的可能病理机制：铁促进氧化应激，铁负载导致细胞损伤，铁直接或者通过氧化应激促进α-synuclein的生成。Sofic等进行尸检脑铁含量测定时发现：PD患者与年龄匹配的对照组相比较，铁含量明显增加。随后大量影像学及生化分析也证实了此结果。同时，Riederer等人还发现这种铁水平的增高与PD病程的进展相一致。

PD发病中存在氧化应激观点来源于对多巴胺代谢的认识。多巴胺的自我氧化可产生6-羟基多巴胺和神经黑素，随着年龄的增加可导致细胞内的毒性作用。尸检研究显示，在PD患者脑内DA神经元控制氧化应激的能力可能缺乏。以下因素参与氧化应激所致的多巴胺能神经元变性：①PD患者脑黑质内谷胱甘肽和铁蛋白含量降低，铁离子和脂质过氧化物浓度升高；②在水和氧气存在的情况下，多巴胺受MAO的作用生成过氧化氢（H ₂O ₂）、氨和醛，过氧化氢又可导致毒性氧自由基增加，而加重氧化应激反应；③PD患者黑质线粒体呼吸链中复合体Ⅰ活性降低，使多巴胺能神经元对氧自由基损伤的敏感性增加；④PD患者黑质存在小胶质细胞活化。

脑组织对能量供给的改变非常敏感，缺氧会造成脑组织神经细胞死亡，导致神经退行性变发生。线粒体呼吸链损伤或线粒体基因组改变等引起线粒体功能失调，从而影响脑的能量供给。目前对于线粒体呼吸链功能缺失的研究主要集中在复合体Ⅰ（complex Ⅰ）上。复合体Ⅰ缺陷和氧化应激是PD的两个主要因素，两者是相互关联的，复合体Ⅰ的抑制导致活性氧簇的增加，活性氧增多导致的氧化应激反过来又抑制复合体Ⅰ的功能。有研究用免疫组织化学方法分析发现PD黑质呼吸链酶复合体Ⅰ染色明显减弱，而且主要位于含有神经黑色素的神经元。目前对于呼吸链中复合体Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ与PD的发病关系的研究报道较少，Parker等研究显示复合体Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ在两组脑中变化无明显差别。

泛素-蛋白酶体系统（ubiquitine-proteasome system，UPS）是蛋白质选择性降解的主要方式之一，可以清除真核细胞中突变、损伤和异常折叠的蛋白质，维持细胞内环境的稳定。呼吸链功能的缺失和蛋白酶体系统的失调是同时存在于PD中的，两者相互协同，扩大了对PD黑质部位的损伤效应。在细胞出现内质网相关降解底物丧失不能进行上述生物化学过程的代偿时，内质网相关降解底物在细胞质内堆积和聚集.形成非纤维化聚集物，产生神经元毒性，促进PD的发生。

在NursespsHealth Study和Health Professionals Follow-up Study ，PD的风险与糖尿病病史不相关。在另一项病例对照研究中，男性患者中，2型糖尿病比非糖尿病患者有较低的PD患病风险，2013年，Brain杂志也有文章指出抗糖尿病药物有可能成为新的PD神经保护药。

目前仅有一项对女性的病例对照研究发现，高血压与PD之间临界相关，但也有研究没有发现PD与高血压或血压水平之间的关系。

有研究指出，女性较高血清总胆固醇水平与PD的风险的相关性降低，且呈量效关系；其他研究则认为，PD风险与高胆固醇血症或用降胆固醇药物基本不相关，但总胆固醇水平增高可适度降低PD风险。

常染色体突变显性遗传的帕金森病，是由编码α共核蛋白的基因错义突变（A30P、E46K或A53T）引起。异常表达的α共核蛋白在神经元内质网中聚集、堆积，触发内质网应激，最终诱导神经元变性坏死。另外，转染了突变型α共核蛋白（A53T）的细胞模型中，α共核蛋白异常表达，CHOP和GRP78的表达升高，eIF2α磷酸化水平上调，激活caspase12活性，诱导神经元变性坏死。现已有研究致力于干预内质网应激的途径，从而找到有效防治PD的新方法。

越来越多的证据表明，免疫/炎性机制参与PD的发病。在神经变性疾病的发生发展中，小胶质细胞不仅是简单的“反应性增生”，而且深刻地参与了整个病理过程，包括神经变性疾病的发生、进展乃至最终结局。小胶质细胞活化后可通过产生氧自由基等促炎因子，对神经元产生毒性作用。多巴胺能神经元对氧化应激十分敏感，而活化的小胶质细胞是氧自由基产生的主要来源。

因为神经炎症反应与氧化应激在PD中起作用，所以一些研究观察了PD与非甾体抗炎药（NSAIDs）及他汀类药物应用之间的关系。

在美国西雅图区一项研究没有发现PD与服用NSAIDs相关。然而，在另一项基于人口的研究发现，服用NSAIDs与PD呈负相关。

来自美国的某研究显示，辛伐他汀与PD发病相关性明显减少，但没有观察到与洛伐他汀的关系。在加利福尼亚，一项病例对照研究发现与PD患者组相比，对照组使用他汀类药物的频率较高，并且有剂量-反应关系，除普伐他汀外，每种他汀类药物可降低PD风险60%～70%。

PD是以细胞内出现主要含有α-突触核蛋白的包涵体为病理标志的神经变性疾病，α-突触核蛋白的寡聚体和初原纤维形式具有细胞毒性，可溶形式的α-突触核蛋白通过蛋白酶体有效降解，也可以通过自发吞噬在溶酶体内降解，但是α-突触核蛋白的寡聚体几乎是不溶的，只能通过自噬降解，但是突变的或修饰的α-突触核蛋白限制自噬降解，从而促进PD的发生。

一项对3个前瞻性研究的荟萃分析证实，高乳制品摄入的人，尤其是男性，PD风险中度增加。有几种假说可以解释这些结果，包括乳制品被神经毒性物质污染和乳制品对尿酸水平的影响等。

家族性PD占3%～30%左右，家族性PD的遗传类型包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及其他不确定遗传类型。继Polymeropoulos等人在意大利家系中发现了第一个PD相关基因（SNCA、PARKl）之后，总共命名了18个基因。其中，通过连锁分析和全基因组关联研究确定了PARKI-15和PARKl6-18。在上述基因中，SNCA、LRRK2、PARKIN、DJl、PINKl和ATPl3A2可引起家族性PD，同时SNCA、LRRK2、MAPT和GBA被认为是PD的危险因素。目前所发现的突变均为直接或间接影响跨膜结构域。1例巴西散发PD患者有G504R纯合子缺失突变，2例意大利早发型帕金森患者，虽无典型临床表现，却携带有T12M或G53R缺失突变，表明杂合子ATPl3A突变携带者与帕金森的患病风险有关。两个错义突变A53T和A30P导致显性遗传性PD。当As基因发生突变时，胞内As蛋白异常折裢、表达过度和形成淀粉样纤维结构，引起胞内异常As相互聚集，可能是神经毒性的原因，最终引起细胞凋亡，参与PD的发病。ATP13A2基因与常染色体隐性遗传性早发性PD相关，该基因突变在亚洲人群中较为多见，但具体功能尚不清楚。

Cancer Prevention Study Nutrition Cohort研究结果显示，年龄较大才戒烟和戒烟仅几年的受试对象有较低的PD风险。在PD症状出现前吸烟年限在15～24年内，PD的风险可降低30%～60%；而吸烟25年，PD的风险降低并不明显。此外，也有多项研究显示吸烟与PD呈负相关。

咖啡的保护作用可能通过咖啡因对腺苷A2受体的抑制，对此尚有争论。在世界人均咖啡消费量最高的芬兰，一项队列研究发现，饮咖啡与PD风险降低有关，校正了包括吸烟在内的几种混杂因素后，发现经常喝茶也能降低PD的风险。

目前已有几项研究显示，随血浆尿酸水平的增高，PD的风险比降低。

PD的诊断主要根据临床表现，但根据临床表现诊断PD存在一定的误诊率，近年通过影像学技术、神经生化和神经生理技术等辅助检查方法有望提高PD的诊断准确率。

目前国际公认的PD诊断标准是英国PD脑库诊断标准（UKPDBB标准）。该诊断标准经过临床-病理对照研究验证。英国PD脑库标准主要包括3个部分或者3个诊断步骤：

第一步：诊断帕金森综合征

（1）行动迟缓

（2）至少下列之一

1）肌强直

2）静止性震颤（4～6Hz）

3）姿势不能（非视觉、前庭、小脑、本体感觉丧失引起的）

第二步：帕金森病的排除标准

（1）反复卒中伴PD特点的阶梯样进展病史

（2）反复头外伤史

（3）确切的脑炎史

（4）眼动危象

（5）症状初起的神经肌松剂治疗

（6）症状的持续缓解

（7）1个以上的亲属受累

（8）严格的单侧体征持续3个月

（9）核上性凝视麻痹

（10）小脑体征

（11）早期严重的自主神经系统受累

（12）早期严重的痴呆伴有记忆、语言和行为的失常

（13）Babinski征

（14）CT示脑瘤或交通性脑积水

（15）对大剂量左旋多巴为阴性反应（排除吸收障碍）

（16）接触MPTP

第三步：帕金森病支持性阳性标准（需3项以上方诊断确切的帕金森病）

（1）单侧发病

（2）静止性震颤

（3）呈进展性

（4）持续的非对称性受累（先发病侧重）

（5）对左旋多巴的反应好（70%～100%）

（6）严重的左旋多巴诱发的舞蹈症

（7）左旋多巴反应在5年以上

（8）临床病程在10年以上

尽管英国脑库诊断标准在临床中广泛应用，但是仍存在一些缺陷：①有1个以上亲属有相同症状不能作为PD的排除标准；②一些支持标准如持续性不对称，对多巴胺能药物的有效可以出现在一些非典型帕金森综合征患者中，因此该标准有待完善。

MSA主要是与合并自主神经功能障碍的PD鉴别。MSA是散发的、逐渐进展的神经变性疾病。是锥体外系、锥体系、小脑和自主神经功能障碍的组合。可分为帕金森型（MSA-P）或小脑型（MSA-C）。自主神经功能障碍（包括泌尿生殖功能障碍和体位性低血压）是两种MSA亚型的共同特征。MSA病理的标志是少突胶质细胞胞浆包涵体的形成。

MSA临床表现：大多数MSA患者在40岁以后出现临床表现并快速进展，其中自主神经和（或）泌尿系统功能障碍通常首先发展，有帕金森综合征表现的MSA通常对于左旋多巴治疗没有良好的反应。自主神经功能障碍在41%～74%的患者中为首发表现，最终在99%的患者中出现症状性自主神经功能衰竭。女性患者最常见首发表现为泌尿功能障碍，男性患者的最常见首发症状是性功能障碍。共同的表现是体位性低血压，75%的MSA患者有体位性低血压（59%收缩压和舒张压在体位改变时差异20/10mmHg，46%收缩压和舒张压在体位改变时差异30/15mmHg）。体位性低血压提示自主神经功能衰竭，可以是症状性或者非症状性的。19%的MSA患者有体位性晕厥。症状性体位性低血压常发生于ED和泌尿症状之后。60%的MSA患者有体位性低血压合并仰卧位高血压。后者有时比较严重（＞190/110mmHg）使得体位性低血压的治疗复杂化。体位性低血压易合并饮食后低血压，并且对降压或者升压药物过度反应。泌尿生殖功能障碍是MSA患者的常见早期症状，累及84%的男性MSA患者，可能缺乏特异性。勃起功能正常提示MSA可能性低。排尿障碍在老年人中很常见。尿失禁（73%的MSA患者发生，特别是男性）和膀胱排空不完全（48%的MSA患者）等提示MSA诊断。慢性便秘见于33%的MSA患者。帕金森样症状在46%的MSA患者中为首发症状，最终出现在91%的患者。强直和少动是主要表现，姿势不稳较早出现。8%～9%的MSA患者出现经典的搓丸样静止性震颤，至少29%的患者出现静止性震颤并且常合并肌阵挛。

大部分MSA对左旋多巴治疗无明确疗效反应。约28%～29%的MSA患者对左旋多巴反应较好，但反应衰退较快，只有13%能维持这种良好的反应。早发MSA（年龄＜49岁）有左旋多巴反应良好的倾向。少数MSA以小脑症状或体征为首发表现。小脑型MSA（MSA-C型）以步态和肢体共济失调为最常见表现，震颤、锥体系表现和肌阵挛比较少见。28%的MSA患者Babinski征阳性，43%的MSA患者腱反射活跃，不作为诊断标准。部分MSA患者MRI可见桥脑“十字征”。

DLB主要与PD-MCI、帕金森病痴呆（PDD）鉴别。DLB先痴呆后运动障碍，帕金森样运动障碍出现后1年内出现痴呆；PDD先出现帕金森样运动障碍，间隔1年以上才出现痴呆。DLB某种程度上是AD与PD两者之间独特的病理类型。在皮层（额颞皮层）和皮层下区的路易体分布以及淀粉样斑块分布，而神经原纤维缠结（NFT）则少见。从生化角度分析，DLB具有乙酰胆碱和多巴胺的双重缺失。因此从临床、病理和生化角度上，DLB可能介于AD到PD的疾病谱之间。

DLB的临床表现有痴呆，其定义为进行性认知下降导致正常生活或者职业能力受损。痴呆是DLB诊断所必需的。痴呆应在有帕金森样表现1年内发生。早期常无记忆力障碍，而注意力、执行功能和视空间方面的障碍更显著。认知障碍存在波动性。DLB患者中，50%～75%有波动性认知障碍。这种波动可能是以数分钟、数小时或者数天（更常见）为周期的。其出现特别有助于鉴别DLB和AD。波动性认知状态非常接近于谵妄状态，因此被称为“假性谵妄”。因此在询问病史和检查过程中应该从家属或者看护者处获取患者认知状态的信息。医生不能只依赖一次的检查，因为患者的认知状态可能从正常波动到严重意识混乱。

80%的DLB患者有幻觉。患者常经历复发性、生动、彩色、三维的人物或者动物的视幻觉。视幻觉常是良性的。由于DLB患者可能对抗精神病药物产生严重反应，需要认识这种幻觉可能是疾病的一种表现而不提示合并的精神疾病。

帕金森综合征发生于75%的DLB患者，两者的痴呆与帕金森样表现在出现顺序上有差异。在帕金森痴呆患者中，运动症状在痴呆之前数年就发生。DLB患者的痴呆和帕金森症状可能发生相隔时间不超过1年，两者都可能成为首发症状。DLB和PDD中运动迟缓、强直和跌倒都比较常见。DLB静止性震颤少见。DLB在下列方面比PD更显著，出现更早：中线偏倚，伴有严重姿势不稳、步态障碍和面具脸；自主神经症状，特别是体位性低血压和尿失禁。DLB患者不像PDD患者对左旋多巴反应那么显著。

DLB对氟哌啶醇等D2受体阻滞剂等神经安定剂过敏。自主神经功能障碍、抑郁、非视觉性幻觉、重复跌倒和晕厥、短暂性意识丧失都是DLB的主要支持特征。自主神经功能障碍在疾病早期出现，可出现体位性低血压、尿失禁、便秘、性功能障碍和吞咽障碍。40%的患者出现抑郁发作。脑FDG-PET提示DLB的枕叶代谢降低。

进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）是由多伦多的Steele、Richardson和Olszewski于1964年首先报告的。因该病有核上性眼球运动麻痹而命名。临床病理研究提示PSP可能是非典型帕金森综合征中最多的一种。

在神经病理学方面，PSP是一种tau蛋白病。主要病变部位：苍白球内侧部、丘脑底核（STN）、红核、黑质、蓝斑、上丘、楔状核、桥脑被盖、下橄榄核、小脑齿状核等。主要病理特点：神经细胞消失、NFT出现，颗粒空泡变性及神经胶质增生，在小脑齿状核可见到黏液变性。

PSP的临床表现有运动障碍，主要是步态障碍和姿势反射障碍：步态不稳，以冻僵足或奇异动作为特征，很少出现小碎步行走者。从病初就常向后方倾倒。初诊时有21%的患者颈部肌张力异常，最终有46%的患者出现。肌强直常越接近躯干越明显，而手在初期多呈肌张力低下，一般无震颤。

眼球运动障碍是本病的核心症状。主要为核上性眼球运动障碍，核间性眼肌麻痹。眼球运动障碍出现时间：20%的病例在初发症状同时伴发，40%于发病第3年出现，30%发病11年出现，少数始终未出现。视力、视野及瞳孔对光反射仍保存。

认知障碍和精神症状主要为皮质下痴呆，如失语、失用及失认等大脑皮质性症状。52%的患者症状出现在1年内，晚期可达69%。一般程度较轻。精神症状主要有抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜间谵妄，伴有幻觉妄想等。MRI示PSP的中脑“峰鸟征”，中脑正中矢状位显示中脑上缘平坦或凹陷，正中矢状位中脑面积、中脑/桥脑面积比均下降。PSP的FDG-PET特征为初级运动皮层对应的额叶区域和脑干显著的低代谢。

皮质基底核变性（CBD）是1967年Rebeiz等首先报道为神经元染色不良性皮质齿状核黑质变性，由Gibb等人提出皮质基底核变性（CBD）这一名称。该病是一种tau蛋白病，曾经被认为是罕见病，但是由于诊断标准拘泥于经典的临床综合征而可能低估了其发病率。近年有学者提出CBD不只是一种神经系统变性疾病，而是一个综合征，进而提出CBS这一广义概念，指临床表现为进行性痴呆、帕金森综合征、肢体失用等，而病理上可能是异源性。

病理学上存在皮质变性：非对称的额顶部皮质变性是CBD的典型特征，颞部一般幸免。显微镜下可见神经元缺失、胶质细胞增生。神经元去染色质：气球样及去染色神经元（肿胀神经元）是CBD的第二个特点。皮质下变性：在基底核、丘脑、中脑导水管周围灰质、红核、齿状核可见神经元缺失、胶质细胞增生。tau相关的免疫学改变：tau蛋白免疫组织化学阳性的星形细胞斑块，退变神经元内NFT呈现tau蛋白免疫组织化学阳性。

CBD的发病年龄为40～70岁，平均60.9岁。病程4～8年，性别无差异。散在发病。一般隐袭起病，缓慢进展。多先出现一侧肢体障碍症状，双侧症状体征可不对称。锥体外系受损：几乎均有运动减少、动作缓慢、肌强直等帕金森综合征表现。左旋多巴类药物治疗无效。可伴有姿势反射障碍、步态障碍、行走困难、易跌倒、平衡不稳。部分患者可见肌阵挛。

额、顶叶高级神经功能障碍：可表现为失用、皮质性感觉障碍、失语、认知功能障碍、人格改变、行为异常，最终出现痴呆。核上性眼球运动障碍：垂直性或水平性眼球运动障碍，但以垂直性眼球运动障碍为主。有锥体束受损。

异己手综合征（alien hand syndrome，AHS）为患手不受患者意愿支配，或误把患肢当做外人肢体，以及非意愿性肢体活动为主要特征的临床综合征。CBD中大约15%～50%的患者存在AHS。患肢活动被视其为外来或外人的肢体，可表现为忽略综合征（当视线移开时，不能识别患肢的归属）。运动诱发有固定形式或节律的运动，或无目的强握摸索、强迫操纵工具，甚至自伤行为。双手协同障碍：包括镜像运动和镜像书写。镜像运动表现为一手自主地模仿另一手动作。当一手干扰另一手的行为由患手触发时称之为手间冲突；由健手触发者称斜对失用。手间运动传递障碍严重者则引发双手拖拉战，即一手拉住另一手相互争持不放，为最多见的表现。

CBD的影像学表现：MRI提示进展期额顶部非对称皮质萎缩，FDG-PET提示额顶叶局部低代谢，症状明显肢体的对侧皮层较显著。

原发性震颤发病较早，有阳性家族史，为常染色体显性遗传。震颤的特点为姿势性或动作性，频率为4～12Hz，幅度较小，通常在运动和紧张时加重，饮酒可减轻症状；可波及到头部，服用普奈洛尔有效。无肌强直和运动迟缓等症状。典型原发性震颤可出现双侧、大多数是对称地累及手和前臂的姿势性或者动作性的、可见和持续的震颤。附加或者孤立的头部震颤，不伴有姿势异常。目前认为ET可能是一个综合征，而不是单一种类疾病，其与震颤相关疾病中最常见的一种，与震颤为主要症状的PD患者早期难以鉴别。

PD与ET的震颤比较：PD震颤发生较ET更频繁，ET发生震颤时间占觉醒期比例一般低于30%，PD震颤的不对称性较ET显著。PD震颤的频率低于ET，PD震颤的频率分布以单相性为主，ET震颤的频率分布为单相性、双相性或不规则。PD震颤的时程较集中，ET震颤时程的离散度较高。

PD症状发生前多有高血压、卒中史。急性或亚急性起病，阶梯性进展；下半身帕金森综合征。肌强直明显、震颤较轻；或伴有假性球麻痹、轻偏瘫、锥体束征等；颅脑CT或MRI可见基底核区多发性腔隙梗塞灶、中脑腔隙灶、深部白质病变等；左旋多巴治疗效果不明显。

有长期服用抗精神病、抗抑郁药物（氯丙嗪、氟哌啶醇等突触后多巴胺能受体阻剂）、降血压药物（利血平等可阻抑多巴胺的贮存）、钙离子拮抗剂（脑益嗪、氟桂嗪等）病史；肌强直重于静止性震颤；大部患者停药后逐渐恢复，左旋多巴治疗无效。

术前评估首先要在明确手术适应证、排除手术禁忌证的前提下（详见下文），充分术前沟通（适应证、禁忌证、可能疗效和潜在的风险、费用、更换电池、术后开机）后，确认患者及家属是否同意手术。其次做好术前检查：近期头MRI或头CT检查以及常规化验检查：血常规+血型、凝血象、血生化全套、传染病筛查、心电图、胸片、超声心动图等。与神经外科医生进行术前讨论及术前小结。再者做好术前准备：神经外科签署知情同意书；皮试，抗生素备用；备皮（剃头）、术前禁食水；术前12小时停用治疗PD的药物，患者术中应处于关期状态。

1.原发性PD（符合英国脑库诊断标准或中国PD诊断指南）

2.优化药物治疗后，仍存在下列情况之一者：

（1）严重剂末现象

（2）功能障碍性异动

（3）药物难治性震颤

（4）开关现象

（5）肌张力障碍

（6）由于药物不良反应无法服用相关药物

3.急性左旋多巴药物反应良好，存在下列情况之一者：

（1）UPDRSⅢ评分改善＞30%（左旋多巴200mg）

（2）UPDRSⅢ评分改善在20%～30%之间，但合并严重震颤

4.病程

（1）病程＞5年

（2）病程与病情严重程度不符，但排除其他帕金森综合征

5.年龄：符合以下一条

（1）年龄18～75岁

（2）年龄＞75岁，一般情况良好，无手术禁忌证

1.严重认知障碍，MMSE低于临界值（开期评测，年龄及教育程度校正后）或CDR≥1，或符合中国痴呆诊断标准；

2.抑郁症（根据中国诊断标准，如DSM-Ⅳ等）或严重神经精神疾病；

3.有自杀倾向；

4.影响手术或麻醉的其他系统疾病；

5.近期服用抗血栓药物（如华法林、阿司匹林、氯吡格雷）。

DBS治疗PD取得良好疗效的关键因素有很多，包括：明确的PD诊断；正确的DBS靶点的选择和精确的电极置放；合适的DBS调控参数的组合；合理的治疗PD的药物联合治疗以及恰当的DBS手术的时机。手术时机尤为重要。

2013年，欧洲神经病协会联盟（EFNS）建议对于出现下列情况的PD患者进行DBS：主要是药物治疗不理想和存在运动并发症的PD患者；严重的剂末现象和症状波动的患者；开-关现象（不可预测的运动波动）；异动（剂峰异动和双相异动）；痛性肌张力障碍以及药物难治性震颤的PD患者。因此根据指南，目前对DBS手术时机的共识为进展期PD并且存在功能障碍性运动并发症的患者。

对于DBS开始应用的时间窗起点目前没有统一的定论。目前国际上有7个关于DBS的随机对照研究，其中5个研究的入选标准是针对中晚期PD患者：

Deuschl等人早在2006年就发表了相关研究，他们入组了156例患者，其中78例接受了DBS手术。入组标准：①年龄＜75岁；②英国脑库PD诊断标准至少5年以上；③存在严重的运动波动及异动症等运动并发症。排除标准：精神疾病、认知障碍以及脑部手术史的患者。其基线临床特点：平均年龄（60.5±7.4）岁，平均多巴胺药物应用病程（13.0±5.8）年，平均左旋多巴等效剂量（1176±517）mg/d，UPDRS Ⅲ关期（48.0±12.3）分，开期（18.9±9.3）分。

Williams等人入组了2000～2006年间366例患者，其中183例接受了DBS治疗，其余患者接受了最好的药物治疗。DBS手术患者基线临床特点：平均年龄59岁，平均病程11.5年，UPDRS Ⅲ关期（47.6±14.0）分，开期（18.9±11.4）分。

Follett等人在2010年发表了一项299例的研究，入组标准：①符合散发性PD的诊断标准；②H-Y分期≥2期；③存在药物治疗无效的运动症状波动及异动症；④每日关期时间≥3小时；⑤药物治疗无效大于1个月。其基线临床特点：平均年龄（61.9±8.7）岁，其中≥70岁的占1/5，平均病程为（11.1±5.0）年，UPDRS Ⅲ关期（43.0±15.0）分，H-Y关期（3.4±0.9）。

Okun在2012年也发表了类似研究，他们入组了136例患者，入组标准：①18～80岁之间；②PD诊断至少5年以上；③每日关期的时间≥6小时；④存在中、重度的异动症。

Odekerken在2013年的一项随机对照研究中入组了128例患者，入组标准：①年龄≥18岁；②符合英国脑库PD诊断标准；③最大药物剂量治疗无效；④存在以下症状之一者：严重的症状波动，异动症，痛性肌张力障碍。

Francem筛选了2002～2005年间的中晚期PD患者，入组标准：①原发性PD；②对左旋多巴有反应性；③关期H-Y≥2级；④药物治疗下持续功能障碍性运动波动和异动，每天严重运动障碍3小时以上；⑤稳定药物治疗1个月以上；⑥年龄≥21岁。排除标准：①不典型PDS；②以往进行过PD外科手术；③目前药物滥用或者酗酒；④痴呆；⑤妊娠；⑥MMSE＜24。受试者基本临床特征：平均年龄（62.4±8.8）岁，年龄≥70岁的比例为31%，服用治疗PD的药物时间（10.8±5.4）年；运动障碍程度关期H-Y分级3.4±0.9，UPDRS Ⅲ关期（43.0±13.5）分，UPDRS Ⅲ开期（22.6±12.6）分，每日开期时间无功能障碍性异动的开期时间（6.4±2.7）h/d，有功能障碍性异动的开期时间（4.4±3.1）h/d，关期时间（5.9±2.6）h/d，左旋多巴等效剂量（1281±521）mg/d。

以上研究表明，DBS手术对于中晚期存在运动并发症的PD患者是有益的，DBS植入时机在平均年龄60岁，平均病程12年。但是在时间窗内选择植入时机越晚的患者，其术后并发症和副作用越多见，死亡率更高。Meta分析显示PD病程6.9～14.3年，DBS疗效可过10年。在有限的剩余病程中能否让PD患者充分受益于治疗？在剩余的病程中充分受益于DBS治疗，过度推迟DBS时机可能“浪费”了DBS有效期，患者部分丧失了受益期，适当提前DBS时机使得患者在有限的病程中充分受益于DBS的长期疗效。

近期，EARLYSTIM研究将选择手术患者的时间提前到平均接受药物治疗7.5年后，并且在其刚刚出现运动并发症。入组标准：①年龄18～60岁；②多巴胺能药物对UPDRS运动评分改善率≥50%；③病程≥4年；④开期H-Y＜3期；⑤运动波动或者异动症≤3年（但对运动并发症的程度没有要求）；⑥关期UPDRS日常生活能力评分≥6分（日常生活能力轻度到中度障碍）。排除标准：①痴呆（Mattis痴呆量表评分≤130分）；②自杀倾向（Beck抑郁量表≥25分）；③急性神经症或精神障碍；④病程＜4年（因为这个病程内不典型帕金森的表现可能尚未充分表现）。该研究入组患者的临床基线特点为平均年龄52.6岁，平均病程7.5年，异动症发生比例84/124，运动波动发生比例111/124，左旋多巴等效日剂量为（918.8±412.5）mg。

这个研究结果提示，国外接受DBS植入的时机已经从长期病程的患者提前到出现运动并发症的早期。在专业医师团队对患者的利弊作出充分的衡量之后，慎重地选择病程较为早期的刚出现运动并发症的PD患者行DBS手术是可以获益的。运动并发症早期进行DBS手术，其平衡障碍、构音障碍、认知障碍等方面尚不严重，DBS对这些方面的潜在风险可能较低。此时可比较充分地发挥DBS的长期疗效。DBS治疗在改善运动症状和运动并发症的同时，有望减少LD剂量（主要是STNDBS），降低了药物对于运动并发症的影响。对于新发PD的随访研究发现，3年和5年后分别有26%和28%患者合并痴呆。严格筛选的流行病学队列中，PD合并痴呆患者的8年累积患病率达到78%。15年后48%的PD患者合并痴呆，36%合并MCI，只有15%没有认知障碍。延迟DBS手术时机，可出现更多比例的PD患者痴呆，使得可能受益于DBS的患者比例降低，丧失手术时机。

但是对于早期应用DBS存在一些争议：患者没有接受过左旋多巴或最佳药物的规范治疗；诊断PD＜5年；没有运动波动或刚刚出现运动波动症状；病程＜5年并试图停药或减药；病程＜5年并且存在轻微的异动症；患者希望DBS帮其继续目前的工作；病程＜5年的患者想改善非运动症状。以上几种情况不建议行DBS手术治疗。因为病程较短，不能明确诊断PD，相当一部分帕金森叠加综合征的患者可能被误诊。并且DBS并不能延缓疾病的进展。过早的手术可能造成额外的费用。

那么DBS治疗PD的时间窗是什么？应用DBS治疗时间窗的终点较为统一，即出现中轴症状，如平衡障碍、吞咽及构音障碍，以及认知障碍、精神异常。频繁跌倒、视幻觉、严重认知障碍等重要标志提示DBS的时机可能过晚。PD患者出现上述标志性临床事件到临终的平均时间3～5年，这些事件再到临终的时间方面没有显著差异，在没有运动波动、轻度运动波动和中、重度运动波动的PD患者之间没有明确的差异。且上述一个临床事件的出现往往预示另一个临床事件的出现，且这些症状的存在往往可能提示为不典型帕金森综合征。这些是DBS难以改善的。这些症状甚至在DBS术后可能加剧。

国外研究发现运动并发症严重时可能服用左旋多巴（LD）药物后开期不再明确和显著，导致冻结步态、平衡障碍、吞咽和构音障碍显著，这些LD无效的症状，DBS也无效甚至可能加重。且患者神经精神方面症状日趋严重，大多数PD患者合并轻度认知障碍（MCI），并从MCI向痴呆发展，故抑郁症、焦虑症严重，自杀倾向或者术后可能出现自杀倾向，影响术中配合和术后疗效。这时就不再是适当的手术时机，故过度的延迟可能贻误好的DBS治疗时间窗。

发病年龄是影响DBS手术时机的重要因素。发病年龄小的患者出现运动并发症较晚，从发病到出现频繁跌倒、幻觉、痴呆等的间隔长，故DBS时间窗较宽。发病年龄大的患者出现运动并发症早，进展快，从发病到出现频繁跌倒、幻觉、痴呆等的间隔短，故DBS治疗时间窗窄。PD的临床亚型也可以影响DBS手术时机。早发型PD出现运动并发症晚，痴呆、频繁跌倒、幻觉出现晚，故DBS时间窗宽；非早发型PD（TD、NTD）出现运动并发症早，痴呆、频繁跌倒、幻觉出现早，故DBS时间窗较窄；快速进展型PD运动障碍快速进展，快速出现跌倒、幻觉，通常10年内死亡，故DBS治疗时间窗较窄。

综上所述，国际上DBS治疗PD的总体趋势：年龄方面从比较年轻的PD患者扩展到高龄PD患者，倾向于较年轻患者的原因是为了延长受益期疾病程度和时机。从较严重运动并发症的PD提前到仅有早期运动并发症PD，减少可能影响手术疗效的不利因素。DBS治疗PD的时间窗方面，可能合理的时间窗的起点——运动并发症的早期，在运动并发症的早期进行DBS治疗能使患者获益时间更长，有助于充分发挥DBS的长期疗效。终点——出现频繁跌倒、幻觉、痴呆等重要病程标志，如果过度推迟DBS，将临近上述终点，患者受益有限，风险增高。

目前，DBS对PD后期的运动障碍波动及左旋多巴治疗所产生的异动症的疗效已确立。本章节旨在探讨DBS对PD运动症状疗效的一些具体问题，如DBS的疗效与最佳药物治疗的比较、疗效持续时间、手术时机、不同靶点的疗效、对姿态平衡障碍和起步困难的疗效等。

在2005年发表的一篇文献综述（Weaver 2005）里，作者对1995至2003年31篇STN 565例和41篇GPi 136例DBS的疗效报道作了分析。DBS显著改善运动功能（平均改善率STN 54%，GPi 40%）。根据患者特征及相关报道的研究方法作出统计学处理后，两个靶点的改善率无显著性差异。两个靶点对日常生活（activity of daily living，ADL）功能的改均达平均40%，左旋多巴每日等效药量（levodopaequivalent daily dose，LEDD）STN-DBS减少平均40%，GPi-DBS无显著减少。

另外1篇关于STN-DBS的系统性文献综述发表于2006年（Kleiner-Fisman 2006）。该文涵盖1993～2004年的文献，包括系统回顾37篇分析和22篇报道。与术前停药状态比较，术后停药开机降低UPDRS Ⅱ 13.35分（改善率49.9%），UPDRSⅢ 27.55分（改善率52%）。术后LEDD平均减少55.9%，异动症平均减少69.1%，每天“关”状态平均减少68.2%，PDQ-39综合指数平均改善34.5%，其中有显著改善的项目包括日常生活能力、情绪等。多元回归分析显示左旋多巴有效反应，术前运动症状评分高和病程长是预测术后运动症状改善的独立因素。最常见的手术并发症是颅内出血（3.9%），精神症状常见。

2001～2010年，有4项随机对照试验（Deuschl 2006，Schupbach 2007，Weaver 2009，Williams 2010）、1项前瞻性对照试验（Zangaglia 2009）和1项双盲交叉试验（Deep Brain Stimulation for Parkinson's Disease Study Group 2001）陆续发表。结果显示DBS显著改善UPDRS Ⅱ（日常生活能力）、UPDRS Ⅲ（运动症状）、生活质量和增加每日无异动时间。其中1项研究显示STN疗效优于GPi（DBS Study group 2001）。

从2000年开始，STN和GPi对晚期PD的疗效已得到证实，其疗效可以从各种指标去评估。生活质量和日常生活能力代表总效应。然而运动症状是所有疗效的核心。在接受DBS的初始几年中，UPDRS Ⅲ平均改善率为50% （Krack 2010），日间无异动活动时间增加平均50%（Deuschl 2006，Weaver 2009，DBS Study Group 2001）。此外，DBS的效益与成本也是相称的（Valldeoriola 2007，Zhu 2015）。最近有研究发现（Ngoga 2014），接受DBS的PD患者较内科治疗的PD患者生存期延长。

DBS的长期疗效在2000年被陆续报道，包括：5～7年（Krack 2003，Rodriguez-Oroz 2005，Volkmann 2009，Tsai 2013），8～10年（Fasano 2010，Moro 2010，Castrioto 2011，Zibetti 2011，Janssen 2014）。大多数研究为STNDBS。结果显示，与停药状态比较，UPDRS Ⅲ持续显著改善至最后随访年，改善率在40%以上。另一方面，总体效益在5年后逐步减退。其原因与自然病程进展、对药物和DBS反应低或无反应的轴性症状以及非运动症状加重有关。

在一项10年随访26例STN-DBS的研究中，运动功能在5年后开始变差，主要因素是活动迟缓和轴性症状加重。其他研究也有相似的发现（Krack 2003，Rodriguea-Oroz 2005，Zibetti 2001，Castrioto 2011）.

在另一项STN-DBS电极植入准确度与临床结果相关性的回顾性研究中（Paek 2013），作者根据DBS电极的位置将病例分为两组。第一组是双侧电极都位于STN（30例），第二组是只有一侧的电极位于STN（11例），并比较两组患者1年、2年和3年的运动症状和认知功能，比较停药关机和停药开机状态下UPDRS Ⅲ和UPDRS总分，结果显示第二组的疗效逐渐减退，第3年显著低于第一组，全组结果仍维持显著疗效。第二组在3年随访呈现认知功能（MMSE）减退和抑郁症状（BDI）加重。这项研究提示：①STN-DBS电极位置不准确会降低疗效；②STN-DBS电极位置不准确可导致认知功能和抑郁症状等副作用；③由于位置不准确的病例占全组的少数，通过全组疗效分析不能发现其中的差别，这些差别在术后早期尚未出现。但从长远来看，可能拉低全组的疗效而造成长期疗效逐渐下降的印象；④建议此后在报告STN长期疗效时，应加入电极位置准确性的数据。

鉴于DBS效益受限于PD病程进展，人们已开始探讨为早期PD患者进行DBS并取得初步结果。

DBS疗法传统上应用于PD病程后期患者。典型病例为病程≥10；年龄≥60岁；H-Y分期2.5或更高；Schawd and England生活能力＜70。在这种情况下，患者的社会活动和专业职能已大受影响。近年来，对较早期患者接受DBS的受益探讨是一个热点。

2013年，Schubach等人报道了一项多中心随机对照DBS治疗早期PD的研究结果（Schupbach 2013，EARLYSTIM）。该研究比较了最好的内科药物治疗（best medical treatment，BMT）和DBS+BMT。研究对象是60岁以下PD患者，H-Y病情分级低于3，运动症状波动病程不长。首要结果指标是生活素质PDQ-39。251例患者随机分配到STN-DBS组（124例）或BMT组（125例）。2年随访结果显示PDQ-39综合指数平均改善率DBS组26%，对照组-1%。UPDRS Ⅲ术前停药平均分数33，术后停药开机平均改善率DBS组52%，对照组4%；UPDRS Ⅱ术前评估11分，平均改善率DBS组30%，对照组-12%；UPDRS Ⅳ平均改善率DBS组61%对照组-13%；“开期”时间（无异动）DBS组平均增加20%，对照组2%。LEDD DBS组平均减少39%，对照组平均增加21%。该研究结果提示DBS治疗指征应考虑放宽到早期和年轻的（60岁以下）患者。

支持早期DBS的考虑有：尽管DBS不能阻止多巴胺神经元死亡，早期DBS有可能避免继发性基底核神经生理改变从而改变疾病过程（Strauss 2014）。早期STN-DBS可能通过降低多巴胺药量从而避免有关的副作用，尤其是冲动控制障碍和多巴胺药物引起的精神症状。

不支持早期DBS的考虑有：患病早期诊断准确率相对低；左旋多巴对早期患者的治疗仍有效；早期手术让患者提早接受手术并发症的危险；与后期PD患者比较，早期患者术后需要更长时期的专业团队照顾和治疗。

PD患者DBS的长期随访发现姿势不稳和步行困难（PIGD），在术后数年逐渐加重。这种现象未必单纯，因为这是疾病自然进程所致（st George 2012）。早期DBS的设计和目标是希望患者能享受更长时间的有效治疗。

DBS治疗PD的靶点主要是STN和GPi，以下主要讨论STN和GPi靶点。

最早用于治疗PD的靶点是苍白球（Kumar 1998，Laitinen 1992）。自从1994年Benabid和他的团队报道STN-DBS后（Benabid 1994），STN已成为最常用的刺激靶点。近年来，由于STN-DBS可能产生认知功能障碍和精神症状，人们又将注意力转向GPi。一些非随机对照研究提示STN疗效优于GPi（DBS Study Group for PD 2001，Moro 2010）。然而数个随机对照研究（Anderson 2005，Follett 2010，Weaver 2012，Odeskerken 2013）以及元分析（Liu 2014）并无发现两个靶点对PD运动症状和异动症的疗效差异有统计学意义。对左旋多巴药物相关的异动症，STN-DBS通过减少药物剂量而奏效，而GPi则直接抑制异动症，因而不会大量减少左旋多巴剂量。STN-DBS用电量低于GPi-DBS。STN-DBS可能较GPi-DBS有更多的认知功能和精神副作用。

一个比较STN和GPi-DBS的多中心随机对照双盲研究结果发表于2013年（Odeskerken 2013）。该研究的首要结果指标是生活质量、认知和精神副作用。1年随访结果显示两个靶点DBS无显著差异。此外，UPDRS Ⅱ和UPDRS Ⅲ改善率STN组优于GPi组。STN组左旋多巴药物剂量显著减少，耗电量显著低于GPi组。基于以上结果，作者认为应选择STN作为靶点。

一项发表于2010年比较STN（147例）和GPi（152例）并以运动症状（UPDRS Ⅲ）为首要结果的随机对照研究（Follett 2010），该研究源于2009年一项比较DBS或内科治疗PD的研究（Weaver 2009）。2年随访结果显示，与停药状态相比，UPDRS Ⅲ平均改善率STN组25%，GPi组28%。认知功能评估其中一项视觉运动反应速度（visuomotor processing speed）STN组较GPi组有更多的退步。抑郁症状STN组加重，GPi组改善。在一篇评论文章里（Krack 2013），作者认为上述研究（Follett 2010）的结果远低于文献所报道的疗效，令人怀疑其代表性。该作者认为该项研究只说明其结果未达到应有的效益，而并非说明GPi与STN疗效相同。

在一项后期分析（Katz 2015）中，作者根据患者的主要临床表现，将病例分为3个亚运动症状组：震颤组，中间组（各种症状均有）和姿态障碍、步态困难组（PIGD）。结果显示STN和GPi对3组的疗效无显著差别。DBS对PIGD组疗效较差。该文作者认为，该研究原始结果（Follett 2010）的低运动症状改善率是因为大多数患者都属于PIGD类型。

笔者认为，对PD患者而言，STN-DBS和GPi-DBS各有特点，应予具体分析。STN是一个包含不同的功能单位的小核团。除了与运动功能有关，还与前额叶和边缘系统有密切联系。成功的STNDBS需要精准的靶点定位，术后细心的程控并与逐步药物调整密切相配合，缺一不可（Movement Disorder Group 2014）。在治疗左旋多巴药物相关的异动症方面，STN-DBS可以减少有关药物剂量。然而，有的患者的症状是依赖左旋多巴药物，例如停药后岀现在严重语音障碍、下颌严重肌张力失调等。对于这些患者，GPi可能是更好的选择。GPi是一个较大的核团，其靶点定位和程控要求可能较宽松。GPi-DBS允许保留较高剂量的左旋多巴药物也有好的一面。GPi-DBS的不同刺激点可能带来不同的疗效（Marks 2010）：刺激GPi的上部具有较强的抗PD运动症状效果。刺激GPi的底部具较强的抑制异动症或肌张力失调效果。利用这些差别对程控时选用哪个接触点有帮助。总的来说，对PD的运动症状疗效STN-DBS优于GPi-DBS。但是靶点的选择应根据每例患者的具体情况而定。当评估一项比较不同靶点的报道时，应注意其是否达到预期的运动症状改善率。假设DBS靶点定位不准确，其运动症状改善率就不理想，同时很可能伴随超出预期的副作用。

姿态障碍是指在站立或行走时不能保持平稳。步行困难包括起步困难、冻结、慌张步态。PIGD虽然在UPDRS Ⅲ运动症状评分占很小部分，但却是导致PD患者生活不能自理的重要原因。PD长期随访发现，虽然DBS对震颤，僵硬和肢体动作缓慢的疗效持续，但PIGD在术后数年后逐渐加重（Volkmann 2009，Weaver2012，Moro 2010，Krack 2003，Kishore 2010，Merola 2011，Fasano 2010，Zibetti 2011，Castrioto 2011，Jassen 2014）。由此，PIGD成为治疗后期PD的一个重要课题。

如果术前的轴性和步态症状对左旋多巴类药物有改善反应，这些症状可能对DBS同样有反应，虽然效果可能只维持数年。反之，若症状对左旋多巴类药物无反应，则预测DBS无效（Chales 2002，Guehl 2006，Fasano 2015）。术前评估躯体运动障碍严重程度，预测术后躯干不稳和发音障碍等副作用（Guehl 2006）。如果步行困难是左旋多巴类药物的副作用导致，STN-DBS可通过术后减药而得以间接改善。在术后1年，GPi-DBS对PIGD的效果稍逊于STN-DBS（Bakker 2004）。总体而言，DBS对PIGD的改善不及其他运动症状。

在一项关于DBS对PIGD疗效的研究（St George 2010）中，作者收集了11篇含亚运动类型分析数据并随访3年以上的报道进行meta分析。该研究结果提示，与术前无论停药或有药状态比较，术后早期DBS均改善PIGD，但效果随着时间延长而逐渐减退。在停药状态下，STN-DBS效果稍优于Gpi-DBS。药物+DBS状态和术前药物开期状态相比较，DBS+药物的效果STN不及GPi，且效果进行性倒退，2年后PIGD比术前更严重。而GPi则无显著变化。另一方面，DBS对其他的PD运动症状的疗效则基本保持不变。这些结果提示大脑控制躯干运动与控制其他运动症状有不同的机制。PIGD对不同靶点DBS的反应也是不同的（St George 2010）。进一步的研究（St George 2012，Rocchi 2012）发现在接受STN或GPi-DBS后，姿势预期性调节（anticipatory postural adjusents，APA）下降，其对L-Dopa的反应似乎消失。这些改变并非单纯由于疾病自然进展（Rocchi 2012）。

值得注意的是，尽管STN-DBS术后评分显示姿势平衡和步态有改善，步幅增大步速加快，相当一部分患者报告步行能力变差，跌倒次数增加（Stolze 2001，Hausdorff 2009，van Nuenen 2008）。这可能与步伐不均匀和不对称有关（Hausdorff 2003）。以下的办法有可能优化STN-DBS对PIGD疗效（Potter-Nerga）：①准确将靶点定位于SNT的背外侧（Johnsen 201，Wodarg 2012）；②减低步幅较宽腿对侧的刺激电压有助纠正步伐不对称，减少冻结步态（Fasano 2011）；③使用低频率（60Hz），其脉冲宽度可以相应增大。其机制可能与PPN有关（Moreau 2008，Xie 2010）。

PD患者以其典型的震颤、僵直、运动迟缓及姿势平衡、步态障碍等运动功能障碍而受到重视，DBS对PD患者运动症状的改善效果得到广泛认可。医学研究表明，多数PD患者会并发非运动症状（non-motor symptoms，NMS）。Braak等人的研究发现，有些PD患者在出现运动症状之前就已经出现了嗅觉障碍、便秘、睡眠障碍等NMS。NMS大体可分为感觉障碍、睡眠障碍、神经精神障碍及自主神经功能障碍四大类。随着DBS对运动症状的调控取得较好的疗效，对非运动症状的影响日益受到重视。

PD患者睡眠障碍的发生率高达60%～98%，常见形式有失眠、快速眼动睡眠行为障碍（RBD）、梦魇、睡眠呼吸暂停综合征（SAS）、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍（periodic limb movements disorder，PLMD）、日间过度瞌睡（EDS）、睡眠发作（SAs）等，这些都严重影响患者的生活质量，也越来越受到临床医生和睡眠专家的重视。通过多导睡眠图（polysomnography，PSG）监测术前及术后患者睡眠状况发现，单侧或双侧STN-DBS可以提高PD患者的睡眠质量，总睡眠时间、睡眠效率、入睡后醒来等有改善，而对睡眠结构、RBD和PLMD改善效果不明显。在刺激器开启之前，对STN微毁损效应评估发现睡眠质量也有所提高。Antonella等人对桥脑脚被盖核（pedunculopontine nucleus，PPN）DBS术后睡眠状况随访发现，PPN-DBS不仅提高患者夜间睡眠质量，而且改善了日间瞌睡。由于PPN参与调控睡眠觉醒周期，DBS术后可能影响患者睡眠，但是由于PPN核团体积小，尚不能确认刺激效果是由于刺激PPN核团本身还是刺激波及周围结构。丘脑腹中间核（ventral intermediate nucleus，Vim）DBS似乎对睡眠没有影响。苍白球内侧部（globus pallidus，GPi）电刺激对睡眠影响的研究较少，有待更深入的研究。

近年来，PD患者中冲动控制障碍（impulse control disorders，ICD）等相关疾病逐渐引起人们重视，包括病理性赌博、性欲亢进、强迫进食、强迫购物以及连续重击、多巴胺失调综合征等异常行为。STN-DBS手术可能改善也可能引起这些疾病。到目前为止，关于STN-DBS手术与ICD及相关疾病的关系尚无定论，现有的证据表明，STN高频电刺激引起的ICD及相关疾病是术后调整期的短暂的现象，最终等药物大幅度减量及刺激参数稳定后就会终止。

一些PD患者运动障碍出现之前就已经出现便秘，大约有70%的PD患者存在便秘情况，服用左旋多巴类或抗胆碱能药物可能加重便秘。Zibetti等发现STN-DBS术后患者便秘症状得到明显改善，也可能与术后左旋多巴类药物用量减少及运动功能改善有关。

疼痛是PD患者在疾病进展过程中的一种常见表现，约有40%～85%的PD患者会伴有疼痛，多发生于背部及下肢，其次是上肢和头部。疼痛与性别、年龄、病程、病情严重程度、左旋多巴剂量、睡眠障碍、焦虑、抑郁及运动障碍等多种因素有关。疼痛是STN-DBS术后改善最明显的非运动症状，改善率可达84.2%，GPi-DBS疼痛改善率达80%。

PD患者疼痛的病因及分类目前尚不清楚，根据研究目的不同可有多种分类方法。PD患者疼痛发生机制目前尚无定论，基底核可能参与机体的痛觉处理过程，多巴胺可以在机体不同水平调节疼痛，痛阈下降可能是导致PD患者疼痛的直接原因。其中最常用的是依据Ford的五分类法判断疼痛类型，将其分为以下5型：骨骼肌疼痛、神经炎或根性疼痛、肌张力障碍性疼痛、原发性或中枢性疼痛、静坐不能。Goetz等通过使用McGill疼痛问卷调查发现，46%的PD患者出现疼痛与PD的症状直接相关，而且病程＞5年的患者比早期患者发生疼痛的几率高35%。其中高达60%的PD患者会伴有腰部疼痛，是最常见的疼痛类型。Smith等对STN-DBS术后患者进行1年随访，根据奥斯沃斯特里腰痛指数（Oswestrylow back disability index，OLBPD），指出STN-DBS手术能显著改善PD患者腰部疼痛。不同类型的疼痛对左旋多巴的反应不同，多数患者服用左旋多巴后疼痛能有所缓解。随访STN-DBS术后患者发现疼痛明显缓解，然而术后8年随访结果显示骨骼肌疼痛却在加重。也有报道指出GPi-DBS亦可缓解疼痛。总体来讲，PD相关的疼痛可因术后运动症状改善而得到缓解。但是现有的研究样本量均较小、观察时间短，需增大样本量并长期随访进一步观察外科手术对PD患者疼痛的影响。

神经精神症状是STN-DBS术后NMS中最常见的表现，常见的有抑郁、焦虑、淡漠、幻觉等表现形式，可能是电刺激波及STN的边缘区而引起的不良反应，边缘系统与情绪和情感等精神状态有关。一些小样本研究通过对比发现，STN-DBS较GPi-DBS术后更易出现神经精神症状，其原因可能是STN-DBS术后减药量更大，而且GPi-DBS手术数量较少，可能神经精神症状未受关注。

有研究表明STN-DBS术后短期神经精神症状发生率为1%～36%不等，术后4%～15%的患者出现轻度躁狂，一般出现在术后3个月内。GPi-DBS术后轻度躁狂也有发生，术后水肿及微毁损效应也可以引起轻度躁狂，只有0.9%～1.7%的患者会发展为躁狂型精神病，躁狂的发生可能与高频电刺激直接相关。

焦虑是PD患者药物关期的一种常见NMS。一项对照研究通过比较贝克焦虑评分发现，与最好药物治疗组相比，STN-DBS手术组患者焦虑症状改善更明显。关于STN高频刺激后焦虑减轻是因为运动症状改善引起的结果还是刺激本身产生的效果，目前尚无定论。

PD患者伴抑郁的发生率在2.7%～90%不等，有关DBS对抑郁的影响是有争议的。有人认为抑郁是DBS术后最常见的不良反应，大约有20%～25%的PD患者STN-DBS术后会表现出抑郁，尤其在术后2个月内容易发生。早在1999年，Bejjani等人就已经观察到，刺激位点位于左侧黑质内时可引起急性抑郁表现，刺激停止，抑郁随即消失，而且电极位置越靠近STN的腹侧，越容易刺激到黑质结构，就越容易出现抑郁。术后抑郁的原因可能是术前抑郁表现的放大或激活。此外，术后药物减少也可能造成抑郁，因为增加多巴胺药物剂量可以减轻抑郁。

另有一些学者认为，抑郁是PD进展过程中的一种表现，不一定与手术相关，抑郁可能在PD患者出现运动障碍之前就表现出来，术后即使运动症状明显改善，抑郁表现也依然存在。国内上海瑞金医院一项对STN-DBS手术对PD患者抑郁及焦虑的影响的研究表明，术后患者统一PD评定量表运动检查部分（UPDRSⅢ）、医院焦虑和抑郁量表（HADS）及PD生活质量问卷（PDQ-39）评分较术前极显著改善（均 P＜0.001），H-Y分期在“开”及“关”状态均明显改善（ P＜0.05， P＜0.001），Spearman相关性检验提示HADS抑郁评分与PDQ-39中情绪状态、羞耻感及总评分变化正相关（ r分别为0.35、0.37、0.34，均 P＜0.05）。结论认为STN-DBS能改善PD患者的情绪，特别是抑郁状态，进而改善患者生活质量。

淡漠是STN-DBS术后最常见的远期精神并发症。临床上，淡漠是指不能用情感或认知改变来描述的动力和兴趣减低。一项研究表明，PD患者术前淡漠发生率为8.7%，术后第三年能达到24.6%。术后淡漠的原因可能是神经刺激本身或术后早期撤药，术后早期几个月内左旋多巴类药物大量减少后如出现淡漠表现，应当适当增加左旋多巴类药物或多巴胺受体激动剂的剂量。

晚期PD患者STN-DBS术后自杀率超出预期，世界卫生组织公布的全世界55个运动障碍性疾病外科治疗中心的多中心研究数据表明，手术治疗后的患者自杀率为0.45%，约有0.9%的患者术后有自杀念头。尤其在术后1年内，PD患者自杀率是总体自杀率的12～15倍。术后抑郁及ICDs都是患者自杀的独立危险因素，两者能占到术后自杀因素的51%。

PD患者出现排尿障碍的发生率为37%～70%，包括夜尿、尿急、尿频、尿失禁、排尿困难等，其中以夜尿最为常见。PD患者排尿障碍与黑质纹状体多巴胺能作用降低有关，神经递质改变，出现多巴胺-乙酰胆碱平衡失调。已有证据表明STN-DBS通过增加膀胱容量、减轻尿急而改善排尿功能，其可能机制为STN-DBS影响膀胱传入信息与基底核环路的整合，减弱膀胱感觉传入信息传入强度。Fritsche报道了2例PD患者STN-DBS术后出现急性尿潴留。STN-DBS可以改善膀胱过度活动症的症状，一般来说对下尿路症状改善不明显。Aviles-Olmos等人报道了1例PD患者PPN-DBS后膀胱逼尿肌过度活跃而导致尿失禁，可能的解释是电刺激累及PPN尾部附近与控制排尿有关的脑干结构。

总体来讲，PD患者DBS术后发生NMS的因素较多，发病机制相对复杂，电刺激范围可能不只局限于手术靶点，甚至能影响到脑网络的不同环路，关于DBS手术对NMS的影响还需长期进一步研究。

认知功能由多个认知域构成，包括定向力、注意、记忆、计算、分析、综合、理解、判断、结构能力、执行能力等。如果其中某一个认知域发生障碍，就称为该认知域的障碍。DBS术前需要对患者进行认知功能的评估，不仅是因为患者要能理解手术的过程，并在术中配合术者，而且还因为患者对于手术的疗效和疾病的转归都要有一个正确的认识，能够有一个合理、理性的手术疗效预期值。因此，通常具有认知功能障碍的患者不适用于DBS手术。

目前的临床研究发现，DBS术后患者虽然在运动功能方面得到了很大的改善，但是却可能会发生某些认知域功能改变，例如DBS可能会降低PD患者的执行能力（executive functions）、理解能力（verbal functions）和语言流利度（phonemic fluency and semantic fluency）。DBS术后发生认知功能改变的原因很可能是DBS不仅会作用于运动功能神经网络，而且对认知功能神经网络也会有影响，因此不同的刺激靶点可能对认知功能的影响不同。一项对比STN和GPi靶点的大型临床随机对照研究发现，在DBS术后，两组PD患者都出现了同等的认知功能下降，没有显著性差异，但是在处理速度指数（processing speed index）方面，STN组的患者表现更差。但是也有研究发现，相比于GPi靶点，STN刺激更容易引起认知功能下降和表达困难，同时也更容易发生心理方面的改变。虽然以上的研究都提示DBS可能对认知功能有影响，但是目前对于每个认知域的评估方式并非完全统一，通常会有多个定义或者方式来评估同一个认知域，例如额叶执行功能是由多个认知过程组成，目前有多个量表可用于评价其中的不同认知过程，因此这些研究可能会因为评估手段的不同而产生偏倚，因为DBS可能对于额叶执行功能的每个单独过程的影响是不一样的。因此，有些研究更倾向评估整体认知功能的改变，例如采用MMSE或者MRDS量表，而大部分采用此量表的研究都未发现DBS对PD患者的认知功能有影响，这很可能是因为MMSE评估方法在PD患者中缺乏灵敏度。

另外，有研究报道DBS术后患者出现痴呆。虽然PD患者的自然疾病转归包括痴呆，但是部分痴呆发生于DBS术后3～6个月内，提示有可能与DBS的手术过程或者电极的刺激有关。

DBS术后患者可能出现心理精神方面的改变，包括抑郁、焦虑、冷漠、精神欢快、轻度躁狂等。抑郁是DBS术后患者最常出现的心理精神方面的改变，发生率高达25%。刺激STN比GPi更易引起患者抑郁，原因可能为STN靶点更小，在手术过程中更易损伤周围组织。一项临床试验表明，抑郁可能与刺激靶点的位置相关，刺激靶点腹侧比刺激背侧更易诱发抑郁。其次，患者术后心理精神改变不仅可能是因为手术或者刺激引起，也可能与患者术后治疗PD的药物用量减少相关，因为左旋多巴的急性心理精神作用与STN-DBS类似。另外，自杀问题也慢慢成为DBS术后需要关注的一个议题，因为DBS术后患者的自杀率高于世界卫生组织公布的自杀率，DBS术后患者自杀可能与抑郁相关。此外，心理精神改变与患者术前的心理状态、手术效果期望值和个人性格特征等方面也息息相关。

康复治疗可以作为现有药物和外科手术治疗的重要补充。临床研究发现，药物与手术虽然能有效减轻PD患者的运动迟缓、肢体强直、步态冻结等神经功能缺陷，但尚不能将其完全消除。在这种背景下，康复治疗可借助患者自身的运动学习能力和身体适应性而尽量修复异常的运动模式，从而增强或保持患者的运动功能。这一章节介绍几类在PD中开展的康复治疗方法，旨在让读者了解康复治疗这一无损伤、临床有效、患者经济压力小的PD治疗方案。

PD患者的行动能力及日常生活活动能力（ADL）会不断下降，最终导致患者需要长时看护。大量研究表明，运动锻炼对缓解PD症状具有显著作用，因此美国国家帕金森基金会将患者的运动项目和运动量明确纳入医疗指导建议。但由于康复运动训练见效所需要的时间长，患者情况各有差异，导致数据变异度很高，所以目前康复医学研究亟须建立长时间追踪观测式对照试验，摸清不同康复训练方案的中长期临床特性。

目前，经过6个月以上纵向随机对照试验测试的PD患者康复方案较少，其中最有代表性的是渐进阻碍式康复训练技术（progressive resistance exercise，PRE）。渐进阻碍训练技术的核心思想是患者的运动强度和运动量应该随康复进程而不断加大；与之相比，美国帕金森基金会建议的传统康复训练规程涵盖了20余项训练科目，包括拉伸、平衡、呼吸等，但训练强度保持在患者所能接受的中等水平，并不随康复训练的进程而动态增加（图2-2-1-1）。美国伊利诺伊大学Corcos等人进行的一项为期4年的临床研究证明，经过2年的渐进阻碍式训练比传统训练规程更能显著提高PD患者的身体强度和运动功能，并且疗效在停止训练后24个月仍然能够保持，传统训练无此效果。

PD的肢体功能康复也不断引进新的治疗技术。比较有代表性的是临床上进展较快的电磁刺激技术如重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、经颅直流电刺激（transcranial direct-current stimulation，tDCS）、功能电刺激（functional electrical stimulation，FES）等。这类技术以专门仪器对患者神经肌肉系统中的多个可能部位进行激发，希望依靠患者自身的神经可塑性而恢复肢体控制功能，其作用机制根据刺激部位是中枢神经、外周神经、靶点肌肉而各不相同，此处不作赘述。目前电磁刺激技术的研究重点是如何将刺激治疗与运动再学习有机结合，达到驾驭神经可塑性的目的，使得患者运动模式始终朝着有益于功能恢复的方向改进。

PD患者中，90%具有言语和语音障碍。其临床症状主要包括发音过弱、声调单一、嗓音沙哑、发音混气及咬字失准，其症状机制可能与运动功能减退有关。PD造成的言语障碍可以由药物、外科手术或行为康复方式进行治疗。一种临床证明有效的行为康复治疗方案被称为LSVT LOUD技术（Lee Silverman Voice Treatment），其核心思想是通过加强患者发生的响度来重新训练患者讲话时的感觉运动功能。目前LSVT LOUD技术已经在短期和长期（2年）的临床试验中均证明能有效改善原发PD患者的发音。

除此以外，在神经运动控制领域中的一部分前沿成果也有望被引入PD患者的言语康复。加拿大McGill大学运动控制实验室研制了一种采用桌面小型机器人进行言语肌肉精度训练的装置（图2-2-1-2）。通过精确牵引下颌来训练咬肌的本体感受，或者通过定量移动嘴角附近的皮肤来训练唇附近肌肉的感受精确度。

吞咽是一系列模式化的感觉运动过程，该过程涉及自主神经系统，所涉及的复杂神经网络可根据感觉运动活动情况发生自改变和自适应。国际上对于吞咽康复技术的关注程度逐年提高，特别是在PD患者群体中，吞咽困难所导致的吸入性肺炎是导致死亡的重要诱因。吞咽康复的手段包括对吞咽困难进行功能补偿，以及通过锻炼来积极改变患者的吞咽方式。

呼气肌强度训练（expiratory muscle strength training，EMST）是一种较为有效的吞咽康复治疗技术。该技术采用一种特殊的呼气压力阈值训练设备（图2-2-1-3），当呼气压小于水柱压力（阈值）时患者将不能顺利吐气，只有蓄力超过阈值时才能完成一次呼气。研究显示，经过EMST训练后PD患者吞咽中的舌骨喉功能比安慰剂组有明显改善。

专门针对DBS术后康复治疗的相关研究在国内非常少，整体上仍处于起步阶段。目前DBS术后患者接受的康复治疗并不与普通PD患者进行特别区分。然而DBS开机后，患者的中枢神经系统会经历一次结构重组，因此康复运动再学习的手段应该进行专门设计。由于基底神经节与皮层和小脑的复杂互联关系，患者的中枢神经系统在DBS刺激下会接收到与术前完全不同的刺激信号，并在神经可塑性的支配下重新组织各部分的神经兴奋关系。以肌张力障碍患者的GPi-DBS手术为例，从DBS开机到产生临床可观测的效果往往需要3个月以上的时间，这说明DBS术后至少有一个中长期的神经适应和重组过程。PD患者DBS虽然开机后往往立刻见效，但其潜在神经重组过程是类似的。因此对于DBS开机后的运动训练应该归类于康复医学的“急性期及早介入”职责，这就要求为这类患者设计具有针对性的康复治疗方案，并尽快开展对于DBS开机后3个月内运动再学习机制的基础研究。

一般认为接受DBS手术的患者严禁接近强磁场，主要担心磁力会引发DBS电极的振动、移位或发热，因而影响疗效甚至造成脑内出血或灼伤。所以国际上目前对此类患者不建议使用经颅磁刺激进行康复治疗，伦理委员会对于该类研究也基本上划为“禁区”。然而国际上已有研究组开始尝试突破这一禁区，加拿大Robert Chen研究组通过使用较高定位精度的磁刺激线圈，在严格限制磁脉冲强度及脉冲角度的情况下逐步开展了对患者未植入电极的一侧的经颅磁刺激试验，并一度尝试在植入电极的一侧进行刺激。这项研究的重要意义在于可将经颅磁刺激的治疗功效和观测功效一并引入DBS这个亟待观测的群体。随着经颅磁刺激技术的进步和科研案例的增加，DBS的康复临床很可能会迎来经颅磁刺激这一有力的新工具。

随着电子技术、计算机技术及互联网技术的高速发展，国际最前沿的信息科技技术不断被转化到康复治疗领域，PD患者有望成为首批获益的人群。以智能腕带为代表的可穿戴设备是一种在2012年前后大量面世的健康辅助设备。它巧妙地以各种方式搜集手腕处所有与使用者健康相关的信息，如计步、睡眠呼吸、翻身次数等数据，并通过软件编程来间接测量如跳绳数、仰卧起坐数等运动量数据。通过对手环硬件的改进，今后有望以较高的精度来测量患者的脉搏、血压等更加贴近患者生理的数据。对PD患者而言，可穿戴设备的发展方向是对肢体震颤和僵直进行监测，并希望与DBS等设备对接，实现实时最优化的PD综合治疗。

2015年3月，美国苹果公司发布了以健康功能为亮点的智能手表Apple Watch，并同步推出了专为临床研究数据采集而开发的软件平台Research Kit。Apple Watch中内置了PD患者监测装置，并与国际运动障碍病协会进行合作。首都医科大学与美国罗切斯特大学等国际知名院校和医疗机构共同开发了一款用于PD患者管理的手机应用软件。它依托苹果手机和Apple Watch平台，可以动态监测追踪患者肢体震颤、步态、动作快慢、发声变化、基本生命体征以及生活相关信息。该应用可以由患者自己监测病情变化，也可由医生参与分析这些信息指征与疾病发展或对药物治疗反应的关系。

康复医学为PD患者提供了一种重要的辅助治疗手段，这里针对几种主要症状类型作了简要介绍。目前PD患者康复在临床应用和科学研究上仍需解决以下关键问题：①统计功效（statistical power）不足，即测试的样本数有待提高；②随机化及双盲环节的控制需要更加严格；③测试组与对照组的剂量差别不够明显；④缺乏符合国际健康功能与身心障碍分类（ICF）的仪器化评定手段。除此以外，有证据显示PD患者康复的效果与康复训练时采用何种任务有很大关系，而康复效果未必能够从训练任务延伸至日常生活。因此康复训练的一个重点是如何设计与患者的日常生活关联度非常高的训练任务。随着我国康复医学与康复工程的不断发展，康复医学一定能在PD的医疗体系中发挥更加重要的作用。