神经调控技术与应用
上QQ阅读APP看书,第一时间看更新

第三节 现代神经调控技术

(一)脑深部电刺激术
DBS植入系统是由植入大脑深部特定核团的刺激电极、植入锁骨区皮下的脉冲发生器及体外程控仪组成。由于脉冲发生器外形与心脏起搏器类似,故又称为脑起搏器。目前DBS主要通过对脑深部特殊核团的不同的慢性微电流刺激来治疗运动障碍性疾病,主要包括:缓解震颤和强直症状(如肌张力障碍、帕金森病)、精神障碍疾病(如抽动秽语综合征、强迫症、抑郁症)、顽固性疼痛、癫痫、成瘾症、肥胖症等。
DBS治疗包括手术植入DBS设备和术后程控两部分。手术包括:术前核磁定位计算靶点坐标、术中电生理信号记录确定靶点位置、刺激电极植入目标靶点、体外临时电刺激观察患者肢体运动改善情况,临时电刺激有效证明电极植入位置准确,最后植入并连接脉冲发生器,手术结束。术后1个月左右,待患者脑内情况恢复稳定,再用体外程控仪遥控打开脉冲发生器,设定刺激参数,达到患者满意的治疗效果。程控期间,若病情进展或变化,还可以体外遥控调整刺激参数,重新获得满意的疗效。
临床上治疗帕金森病常用的靶点有丘脑底核(STN)、苍白球内侧部(GPi)、丘脑腹中间内侧核(Vim)、脑桥核(pedunculopontinenucleus,PPN)等。STN现已成为治疗PD的首选靶点。STNDBS对震颤和僵直效果最好,对运动缓慢和异动症效果其次,对步态、姿势和平衡障碍效果较差,对吞咽、语言等症状无明显效果,STN-DBS术后能够减少患者50%~60%的左旋多巴(L-DOPA)用量,从而改善药物引起的副作用;GPi-DBS对帕金森病导致的运动障碍也有显著疗效,但不会降低术后左旋多巴的用量;Vim是治疗特发性震颤的首选靶点,可以改善帕金森病的震颤症状,但对僵直、运动迟缓等症状治疗作用不明显,因此Vim-DBS仅适合以震颤症状为主且无法采用其他治疗靶点的帕金森病患者。PPN-DBS据报道能够改善站立、起步、转身困难等中线症状,但目前临床经验较少。STN-DBS的刺激参数一般设定在:频率135~185Hz;脉宽60~90μs;电压1.5~4V。
目前认为DBS治疗PD的可能机制有:①DBS能提高纹状体区多巴胺的代谢活性,并增加乙酰胆碱M受体从STN转移到丘脑,提高丘脑乙酰胆碱的浓度;②DBS能增加丘脑、小脑、中脑和皮质区域的血流量;③DBS能抑制从STN到其他靶点投射的谷氨酸神经纤维的活性,降低兴奋性神经元的过度激活;④DBS能对异常STN神经元兴奋性的调控,改变相关的联系核团的异常功能状态,使基底核运动环路正常调控功能重新恢复。
临床上治疗肌张力障碍、Meige综合征、痉挛性斜颈等其他运动障碍性疾病的刺激靶点主要选择GPi和STN。GPi-DBS治疗原发性肌张力障碍疗效已较肯定,而其治疗继发性肌张力障碍疗效报道不一。STN-DBS也用于治疗继发性肌张力障碍,但疗效暂不明确。法国学者曾行STN-DBS治疗药物难治性肌张力障碍,发现一些继发性肌张力障碍患者术后有轻度到中度的改善。我国是较早应用STN-DBS治疗肌张力障碍及其他运动障碍的国家,天坛医院应用STN-DBS治疗多种原发性肌张力障碍,如Meige综合征、Hallervorden-Spatz病、Fahr病及由抗精神病药物、外伤引起的继发性肌张力障碍,均取得了满意的效果。
DBS治疗癫痫的刺激靶点通常选择在癫痫触发点或被认为在痫性放电神经网络中扮演重要角色的结构如ANT、STN、尾状核、丘脑正中核、黑质、海马、小脑等。实际临床工作中较多地选择丘脑前核(ANT)和海马作为目标靶点。在脑深部核团中,基底核-丘脑-皮层之间存在复杂的神经环路。ANT位于丘脑的前中部,直接参与边缘系统和Papez环路(海马-乳头体-丘脑前核-扣带回-海马)的组成,与中央运动皮层有密切的纤维联系,在调控大脑皮层与边缘系统活动中处于重要地位。因此丘脑前核和癫痫全身性发作密切相关。试验发现,切断乳头体和丘脑前部的联系纤维可以提高癫痫动物模型的发作阈值。2010年结束的7个美国医学中心联合进行的大规模、随机双盲试验(SANTE试验)报道了ANT-DBS受试组难治性癫痫发作频率较对照组减少29%,随访2年时,54%的受试组患者癫痫发作频率较术前减少超过50%,14例患者达到无癫痫发作(seizure free)。海马硬化是多数颞叶内侧型癫痫的病理改变,异常放电可以从海马扩散到整个Papez环路导致癫痫发作。而高频刺激海马可以造成突触间兴奋信号的长期抑制。因此,海马深部电刺激能有效地控制复杂部分性和全身强直-阵挛性癫痫发作,而无切除性手术导致的短期记忆力减退的不良副作用。
DBS治疗精神疾病经常选择伏隔核(nucleus accumbens,NAcc)和内囊前肢治疗强迫症(obsessive compulsive disorder,OCD);伏隔核和扣带前回治疗抑郁症,改善率均在1/3左右。抽动秽语综合征的DBS治疗可以选择GPi和STN,其能够明显改善患者的抽动症状,并能使强迫观念、焦虑、抑郁等合并症状有所减轻,据报道有效率达到70%。上海瑞金医院报道对15例神经性厌食症患者运用NAcc-DBS进行治疗,其中12例在DBS置入的同时还做了内囊前肢毁损术,12例接受毁损和DBS复合治疗的患者在进食行为和精神症状上都有了明显改善。
植物状态(persistent vegetative state,PVS)又称为最小意识状态(minimally conscious state,MCS),是一种完全不能感知自身和周围环境的临床状态,有睡眠觉醒周期,保留部分脑干和下丘脑自主功能。MCS-DBS治疗是一种探索,目的是加速苏醒过程,改善预后。MCS-DBS手术适应证包括:①PVS确诊且病程在3个月以上;②各种促醒治疗失败;③一般情况良好,可耐受麻醉和手术;④MRI检查一侧大脑半球相对完好,脑干无明显损害,fMRI、PET等提示脑干代谢正常;⑤脑干听觉诱发电Ⅴ波正常,SEP检查N20潜伏期延长,EEG处于轻微去同步化。上述符合才可考虑,否则为禁忌证。植物状态的刺激靶点为中脑网状结构楔状核(mesencephalic reticular formation)和中央中核、束旁核复合体(centromedianparafascicularis nucleus complex,CM-pf);刺激参数设定在25~50Hz、5~6V、90~120μs。目前PVSDBS的病例报道不多,Yamamoto教授2005年报道DBS治疗21例PVS患者,电刺激4~6个月后,8例意识有所恢复,但只能够与他人进行简短的语言交流。
(二)迷走神经刺激术
迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)是通过手术将螺旋刺激电极缠绕于左颈部的迷走神经主干,并将刺激器埋在左侧锁骨皮下,连接刺激器和电极后结束手术。然后在体外调整、设置刺激参数与模式,使刺激器长期、间断放电刺激迷走神经达到治疗的目的。其原理可能是迷走神经分布广泛,通过孤束核投射到丘脑、杏仁核和前脑,并能够经脊髓网状结构到大脑皮质。因此,VNS可以调节皮层兴奋性,从而控制癫痫发作。有学者通过PET、fMRI研究发现,VNS可以使双侧丘脑、岛叶、基底核和颞枕叶血流增加,故认为脑血流变化可能是癫痫发作减少的原因。目前公认的VNS的适应证是:①使用1~3种抗癫痫药物进行正规治疗未能有效控制癫痫发作;②部分性发作或部分性发作继发全面性发作;③多发病灶或癫痫灶定位不明确。
对于顽固性癫痫患者,VNS是一种有效的辅助治疗措施,其不会引起抗癫痫药物所造成的肝肾毒性及认知障碍等副作用。一项多中心随机双盲研究发现,高频刺激组(30Hz,时间30秒,间隔5分钟)对癫痫的治疗作用优于低频刺激组(1Hz,时间30秒,间隔90~180分钟)。有研究显示VNS的疗效随患者使用的时间递增,即使用的时间越久,癫痫的发作次数越少。通常报道VNS可使50%左右的患者癫痫发作减少28%~85%。副作用(常见于高强度刺激)包括声音改变或嘶哑(19%~64%)、咽喉疼痛或咽炎、咳嗽、呼吸困难(2%~19%)、感觉异常或迟钝、头痛,少数患者可有消化不良、恶心呕吐、耳鸣、膈肌半瘫、呃逆、面瘫或麻痹,极少数(每年约0.15%)患者可出现心搏骤停甚或猝死。
(三)脊髓电刺激技术
脊髓电刺激技术(spinal cord stimulation,SCS)是将刺激电极(条状电极或针状穿刺电极)安放于相应节段的椎管硬膜外腔后部,紧邻脊髓后柱,然后连接植入于髂部皮下的刺激器,通过电流刺激脊髓后柱的传导束和后角感觉神经元,从而达到治疗疾病的一种方法。刺激参数选择:脉宽0.2~0.3ms、频率50~60Hz、电压强度1.5~1.6V,以患者感觉无明显不适为宜。我国开展此手术极少。根据有关文献报道,疼痛缓解率在50%左右。Kumar等人用SCS和传统内科治疗对比100例神经性疼痛与根性疼痛的脊柱手术后疼痛综合征病例,结果显示:12个月后,48%的SCS组和9%的传统内科治疗组的病例疼痛缓解至少在50%以上;24个月后,SCS治疗后52例中有42例的根性疼痛缓解,健康生活指数、运动能力、治疗满意度都有显著意义。
南非疼痛及麻醉医师协会在临床应用SCS建议中,按治疗效果不同列出其临床适应证:①继发于腰椎、颈椎手术后的神经病理性疼痛;②复杂性区域疼痛综合征;③继发于周围神经损伤的神经病理性疼痛;④外伤或照射引起的臂丛神经损伤后疼痛;⑤幻肢痛;⑥脊柱手术后的轴性痛;⑦肋间神经痛(如开胸术后或带状疱疹后);⑧与脊髓损伤(但保留后索功能)后相关的疼痛;⑨非脊髓损伤引起的中枢性疼痛;⑩脊髓损伤(临床上后索功能完全丧失)后的疼痛;⑪会阴或肛门直肠疼痛;⑫全部脊髓横断伤后疼痛;⑬非缺血性损伤后疼痛;⑭神经根性撕脱伤后疼痛。其中①~④项为Ⅰ类适应证,效果较好;⑤~⑧项为Ⅱ类适应证,效果较差;⑨~⑪项为Ⅲ类适应证,效果不好;⑫~⑭项为Ⅳ类适应证,效果最差。此外,SCS对内脏痛、周围血管疾病、周围神经病变、顽固心绞痛及多发性硬化症后疼痛等也有疗效较好的报道。
SCS缓解疼痛的确切机制仍然不清楚。其可能机制有:①疼痛门控理论学说,即通过植入脊髓硬膜外间隙的电极传递的电刺激,阻断疼痛信号通过脊髓向大脑传递,使疼痛信号无法到达大脑皮质,从而达到控制疼痛的目的;②抑制脊髓灰质背角的广域神经元过度兴奋,实验表明SCS缓解疼痛影响主要是通过A-β纤维实现;③调节递质水平,SCS能促进灰质后角的P物质、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素、甘氨酸和γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid,GABA)释放,这些递质都参与对疼痛的调节;④通过抑制中枢神经系统,稳定心脏内神经活动,促进腺苷的释放实现缓解心绞痛;⑤通过激活背根的传入纤维从而引起外周降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)释放,CGRP能引起血管舒张从而缓解缺血性疼痛。
(四)脑皮层电刺激术
脑皮层电刺激术(cerebral cortex stimulation,CCS)现阶段开展的主要包括运动皮层电刺激。运动皮层刺激是通过大脑运动皮层的硬膜外放置条片状电极,再与埋藏在锁骨皮下的刺激器连接,对运动皮层进行持续的微电流刺激。由于该方法较脑深部刺激而言,具有操作简便、容易掌握、脑组织损伤小、并发症少等优势,目前是研究的热点。主要用来治疗顽固性疼痛(包括幻肢痛、丘脑痛、三叉神经痛等)、抑郁症、耳鸣症,以及脑卒中后神经功能的恢复治疗等方面。
(五)周围神经电刺激技术
周围神经电刺激术(peripheral nerve stimulation,PNS)包括枕神经刺激(occipital nerve stimulation,ONS)治疗顽固性颈源性疼痛、慢性头痛;正中神经电刺激(median nerve electrical stimulation,MNS)主要用于各种昏迷促醒的治疗;骶神经根电刺激(sacral root stimulation,SRS)其主要用于改善脊髓损伤患者大便失禁(fecal incontinence,FI)、膀胱功能障碍;骼神经刺激治疗骨盆疼痛,性功能障碍等。
(六)微量泵植入术
微量泵植入技术(drug delivery systems,DDS)通过将药物缓释系统植入椎管内或脑内来治疗癌痛、帕金森病、阿尔茨海默病、顽固性痉挛症等疾病。神经外科多采用药泵将小剂量巴氯芬缓慢持续注入脊髓蛛网膜下腔,以持久而有效地治疗严重痉挛状态,其适用于继发性(如产伤、脑炎后)的患者。