第四节 穿透促进剂
一、概述
在经皮给药制剂的开发过程中，一开始并没有有意识地应用穿透促进剂，在第一代透皮制剂中，一般都没有明确的穿透促进剂的概念。由于在产品的开发中药物穿透皮肤屏障遇到很多的困难，所以在第二代透皮制剂中，人们开始有意识地应用穿透促进剂。穿透促进剂是指一种具有能暂时性的调节经皮通透性的物质（accelerants或sorption promoters或penetration enhancers）。穿透促进剂在应用安全而没有毒的前提下，在临床上能够增强或者提高药物的经皮穿透速率，甚至通过皮肤局部给予就能够有利于治疗病人全身性疾病。
理想的穿透促进剂应该具备如下几点要求：①无药理活性；②无毒、无刺激性、无致敏性；③作用迅速、适宜，且可以预见到；④当移去时，皮肤的穿透性立即恢复；⑤不导致身体水分、电解质以及内源性物质丢失；⑥与药物和其他辅料无配伍禁忌；⑦为药物的良溶剂；⑧皮肤感受良好且容易在皮肤上铺展开；⑨能够加到局部用的制剂中；⑩无色、无味、无臭、价廉。
完美的穿透促进剂实际上是不存在的，但是很多物质都具有上述要求中的某一两条。根据文献报道，现有几百种穿透促进剂都能增强穿透作用，但是没有一种是万能的穿透促进剂，根据处方的需要可以单个使用，也可以复合使用。有时，一些辅料本身具有很好的穿透促进作用，就不必再画蛇添足。经管理机关批准的穿透促进剂有限，在选用的时候一定要注意使用已经被管理机关批准的品种和辅料。
目前被采用的穿透促进剂有下列几类：①水；②亚砜类；③吡咯烷酮类；④脂肪酸类和醇类；⑤氮酮类及其衍生物；⑥表面活性剂（包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂）；⑦尿素及其衍生物；⑧挥发油及萜类；⑨混合的穿透促进剂。
从安全有效的观点来看，水是最理想的穿透促进剂。水化的角质层比未水化的角质层穿透性增强。上述的化合物在药理上没有活性，不损害皮肤，而且能促进角质层的水化，一般都可作为穿透促进剂。20年来，有关经皮穿透促进剂的研究文献浩如烟海，国外也有专门的著作详细地介绍了穿透促进剂的作用理论以及应用实例。
溶解度参数是穿透促进剂的重要性质之一，一般要求其与皮肤的相近，大约等于41.8（J/cm3），有人用这一参数来预测药物由皮肤的穿透速率。采用的原则是：亲水性药物用亲脂性穿透促进剂，亲脂性药物用更亲水性穿透促进剂，后者增加亲脂区的溶解度参数。
选用穿透促进剂首要问题是毒性和过敏性。一般来说，可选用FDA认可（GRAS）的辅料作为穿透促进剂。化学穿透促进剂有不同的性质和官能团，很难严格按纯化学结构来进行分类，表3-37为按照化学功能团及其性质进行分类的穿透促进剂。
表3-37 穿透促进剂分类
二、几类常用的穿透促进剂
1.月桂氮酮及其类似物
月桂氮酮（azone）是1976年美国Nelson研究开发公司从一系列N-烃基氮杂环酮类化合物中开发出来的一种新型穿透促进剂，它是第一个专门作为皮肤穿透促进剂用而开发的化合物。自该产品问世以来推动了透皮给药系统的迅猛发展，相继开发了一系列azone的类似物，化学结构如图3-26所示。
图3-26 氮酮类穿透促进剂化学结构
azone能与角质层细胞间隙脂质相互作用，并脱去脂质，形成孔道，降低了药物的扩散阻力。
azone能增加角质层的含水量，使角质层蓬松胀大，细胞间隙扩大，药物在角质层/基质间的分配系数增大，有利于药物在角质层形成贮库（图3-27）。
图3-27 azone的化学结构和作用机制示意图
azone的正辛醇水分配系数为6.6，具有相当的亲脂性，常常与极性溶剂丙二醇（PG）并用，产生协同作用。因为PG能够增加azone在皮肤角质层的溶解度，从而提高了azone对皮肤角质层的作用时间和作用强度。
azone的最佳促渗浓度为0.1％～5％，再提高azone浓度并不能增强其效果，甚至产生降低作用。azone促渗作用起效缓慢，视药物不同滞后时间可达2～10h不等，但作用时间可长达几天。azone与PG并用可有效地缩短滞后时间。
azone用量少，对皮肤的毒性、刺激性都很低，是目前公认的一种优良的穿透促进剂。我国1987年卫生部以辅料一类批准生产，定名为月桂氮酮。
azone在无水乙醇、PG、丙酮、正己烷、三氯甲烷、乙醚中极易溶解，在水中几乎不溶。它化学性质稳定，室温避光保存可达6年，但能与HBr作用生成盐，并能与一些有机物形成非共价络合物，遇强酸、强碱可引起七元的内酰胺环破裂，使用时应注意。
2.萜烯类
萜烯广泛存在于挥发油中，是很多祛风通窍中药的成分，萜烯类化合物通常是指由挥发油组成的化合物，其中含有碳元素、氢元素，可能还含有氧元素，但不是芳香族化合物。萜烯类化合物结构中一般都有异戊二烯单元，依其数目不同可分为单萜（C10，含两个异戊二烯单元）、倍半萜（C15，含三个异戊二烯单元）、双萜（C20，含4个异戊二烯单元），又可进一步分为脂肪族、单环、双环等。用于穿透促进剂的萜类化合物的结构式如图3-28所示。
图3-28 萜（烯）类穿透促进剂结构式
萜类化合物的促渗机制主要是：①促进药物在角质层的扩散性；②破坏角质层细胞间脂质的屏障；③提高组织的电导率，从而打开角质层的极性孔道；④增加药物从水性基质中向角质层的分配。
一些环己酮的衍生物（其结构类似于酮萜）能促进吲哚美辛的吸收，其机制为改变角质层脂质结构，导致药物扩散增加，而对药物分配无影响。含有氮杂环和C—H链的脂肪族萜类化合物（类似于azone）也有促渗作用。氮杂环的大小对促渗作用影响不大，而C—H链长度影响显著，12个碳的促渗作用最强。其机制为增加药物分配进入角质层，但不影响药物在皮肤中的扩散。
一些挥发油如桉叶油、土荆芥子油和衣兰油（ylang-ylang）等用作穿透促进剂，其中作用最强的是桉叶油，可提高5-FU的穿透系数34倍。单环单萜1，8-桉树脑（cineole）和脂肪族萜类化合物d-苎烯（d-limonene）对亲水性药物5-FU的促穿透效果前者强于后者。桉树脑也能促进很多亲脂性药物的透皮吸收。桉树脑处理人皮肤角质层后进行ATR-FTIR研究，发现C—H伸缩振动峰吸收强度明显减弱，表明其具有脱脂作用。
一些脂肪族萜类化合物如d-苎烯对亲脂性药物吲哚美辛在1％浓度即有很好的促穿透效果，可与azone媲美。其促穿透机制为改变角质层的屏障功能，而对药物的分配无影响。但也有报道d-苎烯能促进亲水性药物肝素经离体人皮穿透，其促穿透机制为增加药物在皮肤中的分配，分配系数增大。
有人采用DSC和小角X射线衍射法研究了桉树脑、d-苎烯和橙花叔醇（nerolidol）对人皮肤角质层的影响。角质层在72℃、83℃有两个脂质相转变峰。d-苎烯处理后降低相转变温度近20℃，增加熵变11％，但热焓不受影响。桉树脑使相转变温度降低近20℃，降低熵变32％，但前一个峰的热焓降低，后一个峰的热焓无变化。橙花叔醇也使熵变降低。熵变的降低表明三者均能破坏角质层脂质的结构。小角X射线衍射实验发现d-苎烯和桉树脑使脂质衍射峰强度降低，表明两者破坏脂质双分子层排列的密实性和/或干扰双分子层的堆积（stacking）。橙花叔醇不影响脂质峰衍射强度，穿透促进剂吸收实验表明三者在角质层中有相当的吸收量，分别为角质层干重的8.9％、26.2％、39.6％。
倍半萜也可用作穿透促进剂。皮肤先用倍半萜油或固体倍半萜油饱和的二甲基异山梨醇酯预处理，能显著提高5-FU的吸收。穿透促进剂结构中有极性官能团的作用强，结构中支链少的则作用更强，其中对5-FU促渗作用最强的是橙花叔醇，提高透皮流量20倍。可见，萜类化合物结构，适于在角质层脂质片层排列的，促渗作用强（图3-29）。
图3-29 某些萜烯类的立体结构
萜类化合物处理人皮后，小角X射线衍射研究表明，长链倍半萜化合物的促渗机制与1，8-桉树脑和d-苎烯不同，前者渗入角质层脂质中并在其中取向，增强脂质双分子层排列的周期性；后者则显著降低脂质双分子层排列的周期性。倍半萜类化合物作用时间较长，可持续4～5天。
萜类化合物常与PG合用，产生协同作用，后者能增加穿透促进剂分配进入角质层；也有与N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯并用的报道。
萜类化合物多是天然物质，其毒性一般小于合成的穿透促进剂，使用相对安全，对亲水性、亲脂性药物亦有较好的促渗效果，已越来越引起重视，在临床上也更易被接受。
中药制剂的组成较为复杂，单一的组分往往就含有多种有穿透促进作用的成分，如薄荷、冰片、高良姜油、花椒油、川芎提取物、小豆蔻提取物等，对某些化学药物有穿透促进作用。
但值得注意的是，由于很多芳香治疗性制剂内含有大量的挥发油，可能具有药理作用，重复应用，可能增大毒性。但有的专家认为，中药促进药物穿透作用与合成化合物相比较安全。在进行中药贴剂的开发时，应权衡利弊，但应避免重复应用。
3.亚砜类
二甲基亚砜类（图3-30）是最早最广泛应用于研究的穿透促进剂，它是强质子溶剂，分子间形成氢键，本品无色，有引湿性。本品对亲水性和亲脂性药物都有促穿透作用，但是它的作用与浓度有依赖性关系。高浓度可以使皮肤红肿和出现风疹，还能使蛋白变性。在40年前人们已经发现，健康人每天用90％二甲基亚砜涂抹两次，共达3周之久，出现了红肿、皮屑、接触性皮炎、瘙痒和灼烧感，少数人还出现系统综合征。它作为渗透促进剂使用时能产生一些代谢产物如二甲基硫化物，呼吸时发出恶臭。很多的研究报告认为，用啮齿类动物皮做试验时能使皮肤发脆，因而可大大影响皮肤膜的透过作用。因为有这些缺点，有人就采用一些类似的化合物，如二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。虽然它们都有很强的促进作用，但是都有相同的副作用，现在已经不提倡应用。二甲基亚砜比较新的衍生物癸基甲基亚砜（decyl methyl sulphoxide，DCMS）的毒性较小，对人皮肤有较好的可逆性作用，但是对亲水性药物较好而对亲脂性药物作用不良。它的作用机制是与角质层的细胞间隙脂质作用，而且特别是对脂质的酰头基有作用，因而改变了脂质的流动性。因为它在皮肤组织内是脂质的万能溶剂，有利于药物在表皮的分配。
图3-30 二甲基亚砜类的结构
综上所述，经皮穿透促进剂的发现几无穷尽，20多年来积累的经验可以简单表述如下。经皮穿透促进剂对药物有专属性；试验方法有多样性；经皮穿透促进剂对啮齿类动物皮肤的通透性远大于人皮肤；经皮穿透促进剂与聚乙二醇等共溶剂混合应用的促进作用好于单组分的作用；经皮穿透促进剂的效果受限于应用的浓度（过高或过低都可能有不足）。市售的穿透促进剂在经皮给药的剂型中往往不是有意识地使用，例如表面活性剂用于增溶（solubilization）、聚乙二醇用作共溶剂（cosolvent）或者溶剂（solvent）、萜类用作香料等，它们本身就具有穿透促进剂的作用，这种情况在中药贴剂的研究中特别常见，所以在设计处方时要注意。