第二节 常用基质分类与性能
外用贴膏剂是由基质和药物两部分组成（图3-3）。对于各种类型的贴剂（图3-4）而言，基质是制剂中的重要组成部分，它决定外用贴膏剂的外观、贴敷性能和透皮效果。一般它应具备以下条件。
图3-3 经皮给药外用贴膏剂的设计
图3-4 经皮给药控释贴剂的类型
（1）具有优良的黏附性能：黏附性适中，能够方便地粘贴在人体任何部位的皮肤表面，特别是关节部位和衣服摩擦的部位，并按需要在一定的时间内不脱落，能轻松地揭离，揭离后在皮肤上不留任何痕迹；在实际使用过程中，往往需要具有一定的重复粘贴性；不粘体毛。
（2）化学惰性：任何基质都应不影响所含药物的理化性质，即保持药物的化学稳定性和贴剂的物理稳定性。
（3）对人体皮肤的顺应性好：透气性好，具有一定的耐水、耐油、耐酸性，无毒害、无致敏和无刺激性。
（4）载药量大：能够保证提供长时间透皮吸收的载药量，并且在贴敷时能够有效释放药物。
（5）工艺稳定、易于生产管理和控制。
一、常用基质的分类
外用贴膏剂基质的分类与胶黏剂的分类一样，分类方法很多，尚不统一。一般分类方法有三种，即：按基质的化学成分分类；按基质的形态类型分类；按基质的用途和应用方法分类。
我们按照通常胶黏剂的分类方法，将基质按其主要成分分为：弹性体（橡胶）-树脂基质、聚异丁烯基质、有机硅基质、聚丙烯酸酯基质、聚氨酯基质、凝胶膏剂（巴布膏剂）基质和聚乙烯基醚基质七大类。每种基质再以其成分、形态、类别不同，分为若干不同类型如表3-4。
表3-4 不同基质的分类
在外用贴膏剂产品中，我国目前普遍以弹性体-树脂基质中天然橡胶基质为主，其次是丙烯酸基质，尤其是一些化学药贴剂片，聚氨酯基质和聚乙烯基醚基质使用比较少，其分布情况如图3-5所示。随着技术的进步和新型高分子材料的开发，今后数年内，SIS-树脂体系和丙烯酸体系的热熔胶基质会逐渐增多；丙烯酸水凝胶基质以它优异的性能，将会异军突起。预计橡胶弹性体基质、SIS和丙烯酸系列的热熔胶基质以及丙烯酸水凝胶基质将会三足鼎立，占据整个外用贴膏剂80％份额。
图3-5 各种基质的分布
二、弹性体（橡胶）-树脂基质
橡胶属于弹性体，弹性体（橡胶）-树脂基质中天然橡胶型基质是目前应用最广泛的一种基质。它以天然橡胶作为骨架材料，辅与增黏剂、软化剂、填充剂、防老剂和溶剂调制而成。
（一）天然橡胶
天然橡胶是由橡胶树上割取的胶乳，经稀释、过滤、凝固、滚压、干燥等步骤加工而得的弹性固体。主要成分是以不饱和状态的聚异戊二烯为主的天然高分子物，其结构式为：
，n约为10000，平均分子质量在70×104左右。实际上天然橡胶是多种不同分子量的聚异戊二烯的混合体。橡胶烃含量在91％～94％，其余为少量的蛋白质、脂肪酸、糖分和无机盐等，不含杂质的天然橡胶透明而略带黄色。相对密度0.93（20℃/4℃），Tg=-70℃。加热到130～140℃完全软化，200℃左右开始分解，270℃则急剧分解。折射率
1.5195，溶解度参数=7.9～8.1。溶于苯、甲苯、二甲苯、溶剂汽油、二硫化碳、四氯化碳、三氯甲烷、松节油等。不溶于乙醇和丙酮。天然橡胶具有很好的弹性，伸长率大（100％），机械强度较高，门尼黏度较高，自黏性好，耐透气性较好，耐碱，不耐浓强酸。耐油、耐溶剂性差，耐老化性不佳。
1.天然橡胶分级方法
（1）按外观分级：把片状橡胶分成九个胶种，即烟片胶、白皱片、浅色皱片、胶园褐皱片、混合皱片、薄褐皱片、厚毡皱片、平树皱片和纯烟毡皱片。
（2）按理化性能分级：将天然橡胶称为标准胶，并规定五个等级，各个等级以其最高杂质含量的数字来命名，见表3-5。
表3-5 烟片胶的质量指标
作为医药业外用贴膏剂应该优选经漂白精制的白皱片为弹性体，然而因为白皱片价格昂贵，于是生产厂往往选用价格相对低廉的烟片胶（行业内俗称：烟胶）或标准胶（行业内俗称：标胶）做弹性体。皱片胶的质量指标见表3-6。
表3-6 皱片胶的质量指标
2.特点
天然橡胶的结构在构成贴膏剂黏附性胶体材料中，体现出许多优点。
（1）平均分子量高，尤其是由于存在着部分分子量很高的凝胶体（也称岛状组织），并具有一定的结晶性，因而内聚强度大，制成的压敏胶即使不交联也有很好的内聚力。
（2）含有98％以上顺式1，4-聚异戊二烯的分子结构，使它可以在较广的温度（-70～130℃）范围内具有很好的弹性，使制成的胶体柔软，弹性好，具有很好的低温性能。
（3）由于分子内无极性基团，易与大多数非极性增黏树脂相容，制成的胶体表面能较低，能有效地润湿各种被粘物体表面，因此有极好的初黏性和黏合性。
（4）分子内含有双键，可以进行进一步交联，从而可以提高压敏胶的内聚强度和耐热性能。
虽然天然橡胶作为基质胶体骨架材料有众多优点，但是也存在诸多缺点。
（1）由于天然橡胶分子中含有不饱和双键，易受氧的攻击而发生断链，因而耐老化性能较差。
（2）天然橡胶的分子量及非橡胶成分的含量和组成会因产地、树种、产集季节等不同而有差异，使不同批次的胶体质量不能保持稳定。
（3）天然橡胶中含有的微量蛋白质引起个体皮肤过敏，如果采用白皱片的话，微量蛋白质引起个体皮肤过敏的现象将大大减少。白皱片是经脱色精加工后的天然橡胶，医用外用贴剂原来应该使用白皱片作橡胶弹性体，由于价格原因，一时间为了降低生产成本，普遍采用低廉的3号烟片胶或标准胶作为弹性体，于是天然橡胶的过敏性突显出来。
（4）由于天然橡胶的非亲水性，使橡胶型贴膏的耐水性、透气性和重复粘贴性不尽如人意。
3.溶剂
天然橡胶-树脂基质可溶于大部分有机溶剂，如汽油、苯、酯和烷烃类溶剂。在选择溶剂时，需要注意以下几个方面：①天然橡胶的溶解度参数为8.1，因此所选溶剂或混合溶剂的溶解度参数要接近8；②溶剂本身的化学稳定性（不与胶料发生化学反应）；③作为医用产品，特别要注意溶剂毒性和残留溶剂对皮肤的过敏性；④可燃性和爆炸性；⑤挥发性；⑥吸湿性（溶剂中所含水分会影响到胶料的硫化）；⑦溶剂的成本和来源。
橡胶的溶解性，也就是溶剂和橡胶之间作用力的大小。在化学结构和分子极性上与橡胶相类似的溶剂，其对橡胶的溶解力就大。在这里，需要引入一个溶解度参数的概念，溶解度参数 ［solubility parameter，简称Sp（δ）］，Sp（δ）是衡量液体材料（包括橡胶，因为橡胶在加工条件下呈液体）相溶性的一项物理常数。其物理意义是材料单位体积内聚能密度的开方值。
式中，Sp为溶解度参数；V为体积；
为内聚能密度。
分子极性的概念在此可用溶解度参数来表示，一般按溶解度参数来选择合适的溶剂，选择那些溶解度参数与橡胶比较接近的溶剂，因为两者的Sp（δ）值越接近，相溶性越好，溶解得越快，胶浆的均匀性和稳定性也越理想。用良好溶剂配制的胶，不但易于涂布，而且主体材料分子在良好溶剂中分布均匀，比较舒展，易于移动，有利于提高胶浆的粘接力，在选择溶剂时，可以参考一些聚合物材料和溶剂的溶解度参数Sp（δ）值。
其次，在选择溶剂时，应选择挥发速度适中的溶剂，溶剂挥发过快，易使胶液表面结皮；在涂布作业时，胶膜表面随溶剂的挥发温度降低而凝结水汽，影响涂胶质量，溶剂挥发过慢，需要延长挥干时间，影响工效。
此外，选择溶剂时，还要考虑溶剂的毒性、可燃性、爆炸性、经济性等。医药行业用橡胶制品溶剂多选择溶剂汽油，溶剂汽油属于脂肪烃类化合物，其中脂肪烃类化合物含量大于98％，因其与橡胶相溶性好，价廉易得，挥发性好。
另外，用正己烷作为橡胶体系的溶剂时，其安全性及注意事项除了与溶剂汽油相同外，还因为它具有一定的麻醉和刺激作用，必须高度重视。日本、中国台湾、韩国溶剂法制备药用橡胶膏剂使用正己烷作为溶剂较普遍，国内用溶剂汽油较多。
其他溶剂如苯、甲苯等，虽对橡胶类溶解性能优越，但是由于其毒性过高，经常接触苯，皮肤可因脱脂而变得干燥、出现过敏性湿疹。长期吸入苯能导致再生障碍性贫血，长期接触、吸入甲苯和二甲苯，会出现中枢神经麻痹，轻者头晕、胸闷、乏力，严重者会出现昏迷，甚至因呼吸循环衰竭而死亡。因此一般不作为药品类生产用溶剂。
4.增黏剂
增黏剂用来提高压敏胶的界面黏合力即黏附力和增塑性能，常用的增黏剂是天然或合成的树脂，如松香和松香的衍生物、石油树脂（环戊二烯、异戊二烯）、低分子量的聚异丁烯树脂。这些树脂有较好的黏合力、内聚力、初黏力、压敏性和低温性，但是有些增黏树脂，如松香等对皮肤有致敏性。
树脂通常是指半固体、固体或假固体的无定形有机物质。一般是高分子物质，外观透明或半透明，无固定熔点。常用的树脂软化点或熔融范围有80℃、90℃、100℃、120℃等。在应力作用下有流动趋向，不导电，受热变软，并逐渐熔化，熔化时发黏；大多数不溶于水，可溶于有机溶剂。
5.增塑剂
增塑剂是能降低高分子化合物玻璃化温度，改善涂胶层的脆性，增进熔融流动性的物质，其按作用可分为两类：内增塑剂和外增塑剂。内增塑剂是可与高分子化合物发生化学反应的物质，如聚硫橡胶、液体丁腈橡胶、不饱和聚酯树脂、聚酰胺树脂等；外增塑剂是不与高分子化合物发生化学反应的物质，如各种脂类。
（1）增塑剂作用：增塑剂能“屏散”高分子聚合物的活性基团，减弱聚合物分子链间的引力，增加聚合物分子链的移动性，降低聚合物分子链的结晶度，使聚合物可塑性增加。
适量加入增塑剂，可以增加高分子聚合物的韧性、延伸率和耐寒性，降低其内聚强度、弹性模量及耐热性，还可以提高剪切强度和不均匀扯离强度。
增塑剂的加入也会使压敏胶的持粘力下降，同时降低其180°剥离强度。因此，增塑剂应根据具体要求满足性能指标范围内合理的使用，一般情况下，每100质量份橡胶弹性体，增塑剂用量皆在30份以下。
（2）理想增塑剂的要求：理想的增塑剂，一般要与弹性体有良好的相溶性，塑化效率高，对热和光稳定，耐水、油和有机溶剂的抽出，挥发性低，迁移性小，低温柔软性好，具有阻燃性，电绝缘性好，无色、无味、无毒，耐霉菌性好，耐污染性，价廉。很难找到一种满足上述全部要求的理想增塑剂，因此一般采用联合应用才能较好地满足上述要求。
（3）增塑剂的选择：增塑剂与弹性体的相容性是使用增塑剂时首先要考虑的问题。增塑剂的作用是把聚合物分子溶剂化，使聚合物分子被溶剂分子包起来，达到阻止聚合物分子之间相互作用、提高分子的流动性、使玻璃化温度下降的目的。压敏胶成分和增塑剂分子的亲和性可用它们的溶解度参数（Sp值）来表示，Sp值越接近，它们之间的相容性越好，因此，Sp值就成为选择增塑剂的重要因素，增塑剂Sp值通常如下顺序：石蜡系增塑剂（6.8～8.0）<环烷烃系增塑剂（7.3～8.5）<芳香族增塑剂（8.0～9.5）<二元酸酯系增塑剂（8.0～10.5）。
增塑剂的低玻璃化温度或是高的浓度都会使混合体系的玻璃化温度显著下降，为了兼顾压敏胶的综合性能，压敏胶、增塑剂的加入量要有一定限制。
（4）橡胶系压敏胶常用增塑剂如下。①油脂类：包括矿物油系（如各种脂肪族、芳香族和环烷族润滑油脂）和动植物油系（如羊毛脂、松脂油、卵磷脂等）。②液态橡胶（如低分子量的聚异丁烯、聚丁烯和液态聚异戊二烯、解聚橡胶等）和液态增黏树脂。③合成增塑剂：如邻苯二甲酸二丁酯、磷酸三甲酚酯、矿物油脂类、脂肪族润滑油脂、环烷族润滑油脂、液态橡胶和液态树脂等。
6.填充剂
外用贴剂在制备过程中，有的需要加入适当的固体填料。很早以前就有人在天然橡胶中加入铅丹等填料制成医用橡胶膏，后改用氧化锌作填料制成医用氧化锌橡胶膏，一直沿用至今。
在贴膏剂中适当的添加固体填料，可以改善膏体的物理机械性能，如增加内聚力，降低其固化收缩率，增加胶体强度，使膏体有很好的弹性和永久性型变小等优点。同时可以减少树脂的用量，降低成本。橡胶膏剂常用氧化锌（ZnO）作填充剂。
7.抗氧剂
橡胶系压敏胶中使用的弹性体大多含有双键，双键的存在使压敏胶在热和光（主要是紫外线）的作用下，氧化或交联，从而使压敏胶的黏合力和内聚力发生变化。天然橡胶的异戊二烯结构中，位于双键旁的α氢比较活泼，该活泼氢原子在光和热的促进下，受氧的作用易脱离而生成自由基，这就使天然橡胶的主链被切断而发生老化降解，引起内聚力和黏合力的明显下降。因此，橡胶系压敏胶中必须使用抗氧剂，虽然市售的抗氧剂品种、牌号很多，但大部分工业用抗氧剂都具有一定的污染性和刺激性，一般外用贴膏剂常用的牌号为抗氧剂1010。橡胶-树脂体系基质的典型配方见表3-7。
表3-7 橡胶-树脂体系基质的典型配方
（二）合成橡胶基质和混合橡胶基质
由于天然橡胶用途广泛，但来源有限，人们曾一度采用合成橡胶来替代天然橡胶，合成橡胶主要为丁苯橡胶、丁基橡胶和异戊二烯橡胶，合成橡胶的纯度高，但内聚力不尽如人意，于是采用混合橡胶，即天然橡胶与丁苯橡胶、丁基橡胶或异戊二烯橡胶合用，进行优势互补、取长补短；近年来用天然橡胶和热塑性弹性体（SIS）混用，取得较好效果。合成橡胶基质和混合橡胶基质参考配方见表3-8。
表3-8 合成橡胶基质和混合橡胶基质参考配方
上述各种基质原料的配比因橡胶硬膏的制备工艺不同而有差异，目前国内有：溶剂涂展法（简称溶剂法）和热压涂展法（简称热压法，见第四章第二节）两种。制备橡胶硬膏所用基质原料配比见表3-9。
表3-9 不同制法橡胶硬膏基质原料配比
以天然橡胶为基质的压敏胶，由于工艺复杂、对皮肤的刺激性、致敏性严重（甚至达到50％以上），目前在国际市场上已很少见，但在我们国内还处于主流产品，目前市场正处于用新基质取代天然橡胶的过渡时期，相信经过短期的技术改革，新型基质的贴剂将陆续问世。
三、热熔压敏胶基质
（一）热塑性弹性体-树脂体系的热熔胶基质
热塑性弹性体压敏胶（thermoplastic elastomer adhesive）或热熔压敏胶（Hot-melt PSA），是一种很有前途的可以取代天然橡胶的压敏胶，由于一般的压敏胶都加有挥发性的有机溶剂，以降低黏度便于在室温下涂布，而热熔压敏胶不另加有机溶剂，涂布以后没有去除溶剂这一步工序，生产比较安全。放置时，蠕变性不大而且不形成溢胶现象。这一类压敏胶用得最多的是SIS嵌段共聚物，用低分子聚丁烯、低碳的邻苯二甲酸酯、磷酸三甲酚酯或羊毛脂、环烷油作为增塑剂，以调节它的柔软性质。有时可以加石蜡、微晶蜡来降低表面张力以及黏度等。
国内市场上现在已有多家中药厂应用热塑性嵌段共聚物的合成橡胶-SIS。SIS为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯（styrene-isoprene-styrene）离子聚合的三嵌段共聚物，它的两端为硬性的聚苯乙烯（PS）段，中间是软性的聚异戊二烯（PI）段，具有由硬链段微区分散在软链段基体中的微相分离结构，即两相不相容结构。中间软链段为连续的橡胶相，两端硬链段聚集成为不连续的塑料相。PS链段趋于缔合在一起，形成所谓的“缔合区”、聚集区或结晶区。在正常温度下，缔合区呈硬质球状，约束橡胶段，使之固定下来，对软性的橡胶既起到物理交联作用，又类似活性填料一样具有补强效果。热熔压敏胶的主要原料经亲水改性后的SIS具有一定的水相容性和溶剂相容性，并且耐寒性好、性质稳定、对不同的药物载药量好，其结构如图3-6。
图3-6 SIS的结构示意图
当加热到100℃以上（Tg）时，SIS的PS聚集区软化，交联破坏，使SIS显现一定的可塑性和流动性，这种热熔压敏胶不用溶剂，能熔融涂布。贴剂表面不显气泡，安全、节能，有利于环保。涂胶后不用干燥设备。它与皮肤的粘贴性良好，基质刺激性和过敏性大大低于天然橡胶。其生产工艺流程如图3-7。
图3-7 SIS热熔压敏胶生产工艺流程
热塑性弹性体-树脂体系的热熔胶最大优点是不用溶剂，从环保和能源角度来讲，值得推崇，但是作为外用贴膏剂的基质，因为其性能与橡胶-树脂体系的基质一样，存在着耐老化性能差、耐水性、透气性和重复粘贴性不尽如人意的缺点。SIS的亲水改性和亲水树脂、亲水填料的引入，可以改善热熔胶的一些性能。
热塑性弹性体-树脂体系的热熔胶基质之所以不同于其他类压敏胶，主要在于它采用一种新型的合成橡胶。它不仅可以不经过塑炼就可以很快溶解在有机溶剂中，而且还可以直接加热熔融涂布。这种新型的热熔型橡胶主要是由中间柔软的橡胶状分子链段和两端坚硬的塑料状聚苯乙烯链段组成的ABA型嵌段共聚物。苯乙烯类热塑性弹性体是热熔压敏胶的主体原料，主要包括SBS、SIS、SBSBS、SISIS、S-I-B-S、S-B-I-S以及氢化SBS、SEBS等热塑性弹性体，结构上有线型和星型两种类型。代表性的有苯乙烯-丁二烯-苯乙烯（简称SBS）和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯（简称SIS）。
国内贴膏剂生产厂家在制备热熔压敏胶剂型时多选用SIS。苯乙烯类热塑性弹性体中苯乙烯与二烯烃含量之比对热熔压敏胶的综合性能影响较大。苯乙烯的含量增加，黏度变小，黏结强度高，但弹性和耐寒性降低；二烯烃含量增高，黏度变大，韧性增加，但强度和耐热性变差。苯乙烯类热塑性弹性体种类很多，若种类不同，所配成的热熔压敏胶的性能也不同。
为了给读者提供方便，现列出常用SIS生产厂商、有关牌号和技术指标，以供参考。表3-10为美国Kraton系列热塑性弹性体的牌号及其物理指标。表3-11为美国Dexco公司的SIS产品牌号及技术指标。表3-12为台湾橡胶公司的SIS一般特性。表3-13为台湾橡胶公司的SIS产品牌号及其技术指标。
表3-10 KratonTM聚合物的规格和物性典型值
表3-11 Dexco公司的SIS产品技术指标
表3-12 Quintac系列SIS的一般特性
表3-13 台湾橡胶公司（TSRC CORPORATION）的SIS产品技术指标
注：1kgf/cm2=98.0665kPa。
用户可根据具体需要，采用不同牌号的SIS弹性体精心配合。其中苯乙烯含量高，则胶体的硬度也越高，一般苯乙烯选择14～16，不宜过高；聚合物类型有星型和线型之分，线型聚合物制备的胶柔顺性好，但体系的黏度会变大，而星型结构的弹性体在相同分子量的前提下，体系黏度不会很高，容易涂展流平；熔融指数主要为分子量和玻璃化温度，在胶体制备过程中，当温度上升到熔融温度以上，弹性体逐渐失去弹性，呈现出热塑性，再配合增黏剂、软化剂、抗氧化剂等即可制备成弹性适中的压敏胶体。由于不使用有机溶剂，涂胶过程中不需要烘箱烘干，安全节能。
1.增黏剂
增黏剂的选择与天然橡胶中选择基本一样，由于苯乙烯类热塑性弹性体存在独特的两相结构，故在选择树脂时必须考虑在两相中的相容性。根据在热熔性弹性体两相中溶解度的不同，可将增黏树脂分为三类。
（1）脂肪族树脂，如各种碳五石油树脂、松香和氢化松香酯、萜烯树脂等，它们能溶于SIS的橡胶段，它们的溶解度参数在8左右。
（2）芳香族树脂，如各种碳九石油树脂、芳香族单体改性的萜烯树脂和茚树脂等，它们只能与极性较大的聚苯乙烯塑料相相容，溶解度参数在9左右。
（3）第三类则属于中间状态，它们在两相中皆能溶解，一些软化点较高的萜烯-酚醛树脂和碳五/碳九共聚的石油树脂则属于这一类。
在这三类增黏树脂中，由于第一类增黏树脂与嵌段共聚物中的中间橡胶相相容后能赋予混合胶体初黏性和压敏性，因此在配制热熔压敏胶时主要使用这类增黏树脂。
萜烯树脂是以松节油为原料，经阳离子催化聚合反应后生成的树脂状固体，萜烯树脂主要成分是碳氢链化合物，不含氧原子及羧酸和酯基团，所以萜烯树脂极性比松香树脂弱，与橡胶类弹性体相容性好。
国内生产和销售的萜烯树脂产品分为三级，技术指标见表3-14。
表3-14 萜烯树脂产品技术指标
2.增塑剂
为了获得更好的压敏性，还需加入适量增塑剂改善黏附性，增加初黏性，降低压敏胶的内聚强度，降低熔体黏度及成本。一个好的增塑剂应该只与橡胶相相容而完全不容于塑料相，且应挥发性小、黏度低、价格便宜、耐老化等。常用的增塑剂有软皮白油、羊毛脂、液体石蜡、环烷油等。
3.填充剂
在基质配方中加入适当的填料可降低成本和固化收缩率，提高内聚强度。但加入量过多，则胶体的韧性、硬度、抗形变能力及剥离强度等主要性能会受到影响。常用的填料有轻质碳酸钙（CaCO3）、滑石粉（3Mg·4SiO2·H2O）、高岭土（白陶土）、二氧化钛、微粉硅胶等。
4.抗氧剂
苯乙烯类热塑性弹性体含有不饱和链段，受到氧、热、光等作用会发生氧化降解或交联，因此，必须加入适量的防老剂，工业用抗氧剂很多，但大部分虽然有优异的抗老化性能，但其污染性、皮肤过敏性限制了它们在外用贴膏剂中的运用。常用的也只有：抗氧剂1010、THB等。
热熔压敏胶的制备是在高温下进行的，为减少老化应尽量降低温度，缩短制备时间，并通氮气保护。当温度低于120℃时，苯乙烯类热塑性弹性体的黏度较大；高于180℃时，又会产生氧化降解，最佳的熔体温度为135～163℃。高速搅拌可以缩短混合时间，使胶液混合均匀。将热塑性弹性体与软化剂预先混合，使其熔胀，可降低混合温度，缩短加热时间。
以上两种弹性体/树脂体系的压敏胶有共同特性：即加工工艺比较成熟，配伍方便，性能稳定，为业界长期、广泛使用。但它们存在的问题是：①由于其疏水性而引起皮肤舒适感差，如气闷、发胀；②重复粘贴性差；③粘毛现象等。引入亲水基团和亲水材料可以有效地改善上述弊病。
表3-15配方的指标步骤如下。
表3-15 典型配方：（重量份）公开号CN 1800289A医用热熔压敏胶型基质及制备
（1）将SIS合成橡胶和液体石蜡混合溶胀30min以上，在160～165℃下搅拌，同时充氮气或在真空下进行。
（2）将邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、肉豆蔻酸异丙酯和微晶蜡以及萜烯聚合物分批投入步骤（1）所得的混合物中，在140℃搅拌至熔融，同时充氮气或在真空下进行。
（3）在步骤（2）所得的混合物中加入羊毛脂、聚异丁烯、没食子酸丙酯和促进剂BZ，在100℃搅拌，同时充氮气或在真空下进行即得。
医用热熔压敏胶属于压敏胶范畴，但它前面有两个定义词：医用和热熔，以区别于其他热熔胶和其他医用压敏胶。但在业内往往简称为“热熔胶”，当然在业内简称“热熔胶”未尝不可，但在学术论文中简称为：“热熔胶”，很容易与真正的热熔胶混淆，笔者认为不妥。
“热熔胶”按化工部胶黏剂工业协会术语定义为：以热塑性高分子聚合物为主要成分，在室温时为固体，加热时熔融的无溶剂胶黏剂。热熔胶在熔融范围内具有流动性，冷却时根据其组分的不同而分别呈硬性或多少带有韧性的固体。在使用上热熔胶与其他胶黏剂不同之点是，当加热时熔融，移去热源时即迅速冷却变为固体，并产生很强的胶接强度。
所谓“热熔胶”，一般的定义是指不含水或溶剂，在室温下为固体，且含有100％不挥发性之热可塑材料之接着性树脂。但由于目前热熔胶种类愈来愈多，在发展趋势上，朝向反应型热熔胶发展，因此定义修正如下：热熔胶（hot melt adhesive，简称HMA）是一种含有100％不挥发性之接着性树脂，其在常温状态下为固态，使用时将其加热熔融成流动性液体，涂布于被接着材表面，随着温度下降HMA很快固着而发挥其接着效果。
热熔胶产品材质涵盖了聚乙烯-乙酸乙烯酯系EVA、聚酰胺Polyamide、橡胶系TPR、聚烯烃系Polyolefin等系列，用途广泛，环保无公害。产品规格齐全，包含泛用型、鞋用型、感压型、UL规格电子等级；产品类型广泛，包括条状、粒状、片状、枕头状、块状等。
而“医用热熔压敏胶”的一个最主要特性就是它的亲水性，这在其他压敏胶和热熔胶中一般是不允许的，只有在医用热熔压敏胶中才提出来亲水性这个问题，而且只有将热熔压敏胶中引入亲水基团，才能赋予医用热熔压敏胶一定的适用性，如对皮肤的亲和性、透气性和重复粘贴性等。
（二）热熔压敏胶问题
业内有关热熔压敏胶主要关注以下三个问题：①热熔压敏胶与橡胶型压敏胶是同体系的压敏胶；②热熔压敏胶的亲水改性同样适用于橡胶型压敏胶；③三种不同的改性方案，应首先考虑两性聚合物的开发和应用。对以上三个问题阐述如下。
业内所谓的热熔胶在化工规范地应该称为“热塑性弹性体压敏胶”，它具有热塑性塑料的可溶性和热加工性，它不需要硫化交联，在室温下具有硫化橡胶的弹性，改善了传统橡胶型压敏胶高温硫化温度高、低温硫化异氰酸酯毒性残留、而不硫化则内聚强度不够的弊病，近年来受到业内同行的看好。
本文中所述的医用热熔压敏胶是指特定用于外用制剂贴膏类产品中的热塑性弹性体压敏胶。热塑性弹性体压敏胶是由热塑性弹性体、增黏树脂、软化剂等组成，它的基本结构与传统的橡胶体系压敏胶没有什么区别：
橡胶体系压敏胶=橡胶弹性体+增黏树脂+软化剂；
热塑性弹性体压敏胶=热塑性弹性体+增黏树脂+软化剂。
区别在于弹性体的不同，所以橡胶体系压敏胶的一些基本特征也存在于热塑性弹性体压敏胶，诸如：疏水性、拔毛性等，热塑性弹性体压敏胶在医药外用贴剂上应用必须要进行改进，它的改性方法一般同样适用于橡胶体系压敏胶。
（三）热塑性弹性体压敏胶的改性
热塑性弹性体压敏胶的改性，简而言之就是改善它的疏水性，让疏水的压敏胶具有一定的亲水性，那么原本传统的橡胶型压敏胶和热塑性弹性体压敏胶的气闷、气胀、易过敏、重复粘贴和拔毛等弊病就能得到改善。改性方法大致可分为物理共混改性、化学接枝改性和亲水聚合物改性三种。
物理共混改性即将具有一定亲水性的聚合物、亲水树脂、亲水填料和亲水软化剂以复配形式加入配方中共混，好处是方便，缺点也是明显的，如添加量比较大，对压敏胶的黏附性能影响较大，直接受共混改性物的亲水基团影响，批次与批次之间差异较大，一般添加量要达到8％～15％以上才能具有一定的效果。
两个以上的物质共混，化学中有个“极性相近原则”，只有在它们的结构相近，才有可能共混相容。否则的话，就决定于它们的溶解度参数，溶解度参数接近的两物质可能相容性比较好，溶解度参数相差太大，则不相容。这在我们在物理共混时常常需要考虑的。
化学接枝改性是利用SIS的异戊二烯链段的不饱和性，C＝C与具亲水基团的单体以接枝形式进行化学反应，它的特点是即使很小的接枝量（3％～5％）就有明显的亲水效果，缺点是接枝后残余单体的去除比较麻烦。
两性聚合物的合成，直接合成具有一定亲水性的弹性体聚合物。
1.物理共混改性
与亲水性聚合物或低聚物共混，为直接采用弹性体橡胶与亲水性聚合物或低聚物进行共混，适量添加表面活性剂，可改善二者混合界面，达到均匀混合。采用该方法一般添加共混量要在7％～8％以上才能显示一定的亲水性能。这里的亲水性和水溶性有本质的区别，水溶性是基质在水里完全溶解，而亲水性它不能溶于水，但由于亲水基团的存在，能吸收部分水。最简单的鉴别方法：水溶性物在水中，特别在热水中，膨胀、扩散、溶解。而亲水性物在水中只能吸水膨胀、发白，永远不会溶解，或者有条件可用采用水接触角方法表征接枝物的亲水性能。由于添加过多的亲水聚合物会严重影响压敏胶的黏附性能，所以一般添加5％左右，再辅与其他亲水性填料、增塑剂和树脂来达到目的，改善橡胶膏不耐汗、反复可揭撕黏度差、透气性差等问题。
也可以用某一些丙烯酸树脂与SIS（图3-8）弹性体中St链段的相容性来进行共混，来获得具有一定亲水能力的基质。
图3-8 SIS的苯乙烯结晶区
在实际使用时，采用单一方法往往很难达到理想的亲水效果，一般多会采用多种方法合用，才能奏效。
（1）通过添加亲水聚物如：PEG、PVP、含有氨基和特殊的丙烯酸树脂与弹性体橡胶共混，改善载药基体的亲水性。
（2）通过添加亲水性填料，比如凹凸棒黏土、多羟基白炭黑等，改善橡胶基体的亲水性。对于亲水性粉体填料难以均匀分散在油性胶体中的难题，拟采用分段添加与“原位分散”等方法解决。
（3）通过添加如甘油、山梨醇等亲水增塑剂。
在黏稠的橡胶膏胶浆中共混PEG和丙烯酸树脂时，除了利用SIS中PS链段微弱相容外，主要还是依赖PI大分子链缠绕PEG、丙烯酸分子链，形成Semi-IPN半互穿网络结构，利用亲水性PEG、丙烯酸树脂来改善NR基体亲水性，需在有效的捏合和搅拌设备下完成。
2.化学接枝改性
采用对橡胶基体进行化学接枝，在大分子链上接枝极性基团，引入亲水性链段，再把接枝后的橡胶添加到基质中，达到改善亲水性的目的。如通过弹性体橡胶分子链与马来酸酐接枝，由于橡胶分子量太大，位阻屏蔽原因，接枝率不会太大，一般接枝率在3％～5％，达不到亲水目的，故需再引入亲水性聚乙二醇进行扩链，制备亲水性改性弹性体橡胶比较满意。采用丙酮回流的方法对预期接枝产物进行提纯，可以减少有害溶剂残留对皮肤的刺激和损伤。
3.直接合成亲水的两性聚合物
将适量的丙烯酸、丙烯酸氨基酯、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、乙烯基吡咯烷酮等离子单体与异戊二烯和苯乙烯离子聚合，合成新一代亲水嵌段共聚物。特别是在聚合物配方中加入离子单体，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸分子中含有偕二甲基基团和甲基磺酸基团对酰胺官能基产生空间位阻，使该单体具有耐水解及热解的性能。所含的磺酸基，使该单体在任何pH值时都有高度的亲水性和离子性质。
一般亲水的离子单体在1.5％～3％即能得到满意的效果，而且质量稳定。Medtronic的专利（US 4，593，053）和 Minnetonka的专利（US 4，778，786）发现，含2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸的聚合物能提高疏水性的生物医学压敏胶黏剂对皮肤的黏结性，这种压敏胶黏剂用于皮肤移植上。
然而在有些情况下，在聚合物主链中引入离子单体（如2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸）并不可行。一些黏合剂生产商本身不制造聚合物。在有些聚合物体系中，离子交联聚合物的反应性或可溶性会导致其难以引入共聚物中，这时必须对聚合工艺作必要的改变。还可以将含2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸的共聚物用做主聚合物的乳化剂，或将其作为其他乳液的表面处理剂。2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸是亲水性的，但它能与疏水性的单体进行共聚形成具有表面活性的聚合物。
热熔胶的改性是一个比较复杂、繁琐的工作，需要专业化学知识作支撑，通过大量的筛选和实验工作，才有可能得到比较满意的结果。
四、有机硅压敏胶
自1981年Ciba-Geigy药厂首创的Transderm-Nitro应用硅酮压敏胶（silicone PSA）问世以来，它得到较快的推广应用。硅酮压敏胶的一般结构式为：
合成方法：硅酮压敏胶是硅酮的二级结构与其三级结构树脂的缩合反应产物。即两者在氨催化下，在烃类溶剂中缩合反应，一般情况下，生成物的末端含有—OH，适用于硝酸甘油或硝酸山梨醇酯等药物的应用，可以呈现稳定的黏着特性。
但在实际应用中发现末端带—OH的硅酮压敏胶能与具有氨基活性基团的药物反应，使黏着性下降，所以现在是用无活性的甲基封顶，从而成为胺类药物适应性硅酮压敏胶（图3-9）。
图3-9 胺类药物适应性硅酮压敏胶的合成过程
在进行合成时，调节硅树脂/硅酮的比值，可以改变压敏胶的黏着性，其对初黏力（A）、黏附力（B）及内聚力（C）的影响见图3-10。
图3-10 调节硅树脂与硅酮的比值对硅酮压敏胶的影响
由图3-10可见，树脂与硅酮之比为（50～60）:（50～40）时性能最佳。如果要使初黏力低的硅酮压敏胶的初黏力提高，一般加入压敏胶中固体5％（全量）以下的硅油，即可达到目的。
优缺点：硅酮压敏胶人体应用安全，但价格较昂贵，这种胶较柔软，比不上橡胶膏强硬，剥离效果略逊于橡胶膏，其剥离角质层效果较差，但是，反复使用黏性损失不大。本品对大多数药物溶解度不大，但扩散性好。
国外市场上已有各种规格的硅酮压敏胶出售，常用的有适合于含胺药物的硅酮压敏胶（BIO-PSA®Q7-2920）和不适于含胺药物的硅酮压敏胶（Dow Corning®355医用压敏胶）。根据用户需要可以用适当溶剂来调节固体成分的初黏性。
1.硅酮压敏胶的物理化学性质
硅酮压敏胶为无结晶固体，无熔点，有耐寒、耐热性（在-73～250℃稳定）及耐化学性，电绝缘性优良，具有良好的柔性，软化点接近皮肤温度，贴于皮肤后变软并粘贴于皮肤，经30min后具有足够黏附力。在其网状结构中有可供分子扩散的“自由体积”，故对水蒸气、气体及药物有良好的渗透性。硅酮压敏胶可溶于戊烷、二氯甲烷、氟利昂113、石油醚、乙烷、二氯乙烷、庚烷、甲苯及二甲苯等有机溶剂（表3-16），贴剂的生产应该使用安全（二类或三类）的有机溶剂。硅酮压敏胶的溶度参数为14.9～20.2MPa1/2，例如，使用Dow Corning®355医用压敏胶时用的溶剂是低沸点的氟利昂113，可以向其中加入高沸点的溶剂，从而避免在涂布加工过程中溶剂的大量挥发。
表3-16 硅酮压敏胶中使用的有机溶剂
硅酮压敏胶涂层的厚度与黏附力的关系如图3-11所示，可以看出黏附力在一定范围内与压敏胶涂层厚度的平方根成正比关系，一般药物含量从2％上升到5％，黏着力随之下降，对多数药物而言，浓度高于饱和溶解度时，药物的最大含量不超过10％，否则能影响对皮肤的黏着力。医用硅酮压敏胶的黏着力为4.9～58.8kPa，并应具有足够的快黏力，一旦粘牢，则不应移动。
图3-11 硅酮压敏胶涂层厚度与黏附力的关系1gf/cm2=98Pa
2.生物相容性
美国Dow Corning公司生产的Dow Corning®355及Bio-PSA®Q7-2920两种硅酮压敏胶已经通过FDA的检验，并且已在药品主文件（Drug Master File）中备案，在透皮吸收给药系统中也得到实际应用，在日本作为医药品辅料也得到认可。硅酮压敏胶的生物相容性见表3-17。
表3-17 硅酮压敏胶的生物相容性
3.硅酮压敏胶的释药特性
Pfister等曾在多伦多的第14届国际控释学会研讨会上（1987年）介绍硅酮压敏胶对一些药物的释放性。试验条件为：释放介质为40％ PEG400/水，搅拌速度700r/min，温度37℃，释放时间24h，应用Ghannam-Chien扩散池。图3-12为黄体酮、普萘洛尔及硝酸甘油等的释药与硅酮压敏胶内含药量的关系的曲线。
图3-12 药物经硅酮压敏胶的释放曲线
■—普萘洛尔；●—黄体酮；▲—睾酮；▼—吲哚美辛；◆—雌二醇
多种药物24h的累积释药量与溶解度参数见表3-18。
表3-18 药物24h的累积释药量与溶解度参数的关系
由表3-18可知，药物溶度参数在17.6～18.6MPa1/2范围内的普萘洛尔和黄体酮，其亲脂性高，与角质层的溶解度参数相近，在硅酮压敏胶中的释放较好，而硝酸甘油的含量很低，作为多层固体的胶带型的透皮吸收系统其保留能力较差，故Ciba-Geigy药厂在Trans-derm®-Nitro的设计时，采用液态贮库型的结构。
表3-19是黄体酮等药物经硅酮Q7-2920及DC-355橡胶骨架的释放特性及通过人尸皮肤的通透性。
表3-19 药物由硅橡胶骨架的释放性
①根据Higuchi公式，Q/t1/2= ［CpDp（2A-Cp）］1/2。
②系在40％ PEG400水溶液中测得，37℃。
③贴剂用甲醇提取。
五、聚异丁烯压敏胶基质
（一）聚异丁烯压敏胶
聚异丁烯为本身具有黏性的一类人工合成橡胶，是由异丁烯以三氯化铝为催化剂聚合而得的均聚物，其C—H骨架较长而直，只有端基有不饱和键，由于双键少，反应位置少，故本品非常稳定，耐候性、耐热性及抗老化性良好，溶于烃类有机溶剂，其对水的渗透性很低。
市售的聚异丁烯分子量范围很宽，低分子量规格的聚异丁烯为油状，中等分子量的为黏性半流体，高分子量的为橡胶弹性体，还有超高分子量的聚异丁烯为坚韧固体状。通常聚异丁烯压敏胶由低分子量聚异丁烯为增塑剂、中等分子量聚异丁烯为增黏剂和高分子量的聚异丁烯为骨架弹性体组成。有些厂商也有另加其他增黏树脂、增黏剂、软化剂、增柔性剂等，可作为难于黏着的基材的湿润剂。高分子量规格的聚异丁烯用做压敏胶的高强度骨架。
聚异丁烯作为压敏胶的主要成分，目前多由透皮制剂的生产厂家自己配制，这种压敏胶可以采用不同配比的高分子量、低分子量聚异丁烯为原料，经常加有增黏剂、增塑剂、填料或稳定剂制成。
增黏树脂：用于提高压敏胶的界面黏合力和增塑性能。常用增黏树脂是一类天然或合成树脂，如松香的衍生物、环戊二烯、异戊二烯、低分子量聚异丁烯树脂。这些树脂有较好的黏合力、内聚力、初黏力、压敏性和低温性，但是，有些增黏树脂如松香衍生物对皮肤具有致敏性。
增塑剂：在各种树脂中往往加有增塑剂来增加压敏胶的黏性，以调节各成分的相容性，使压敏胶在皮肤表面能够湿润。常用增塑剂有酞酸二丁酯、乙酸三乙酯、枸橼酸三乙酯、液体石蜡以及各种甘油酯。有些增塑剂也具有穿透促进剂的作用。
有机溶剂：为了使压敏胶容易涂布，一般都加40％～70％的有机溶剂。常用的有机溶剂有烃类、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮等。苯与甲苯不得使用。
软化剂：用于降低压敏胶的黏度，便于多成分的分散、加工以改善浸润性能，同时提高在低温时的初黏力、手感性能。常用的软化剂有润滑油脂、液体石蜡、增塑剂、低分子量聚异丁烯、羊毛脂等。
1.典型配方
聚异丁烯基质是由聚异丁烯（PIB）或聚异丁烯与丁基橡胶为弹性体配制而成。它具有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性、耐低温及耐水性，自黏性好，外观色浅而透明，是外用贴膏剂理想的基质材料。
德国巴斯夫公司的聚异丁烯在欧洲、日本被大量应用于医药贴膏领域，由于聚异丁烯长链大分子蜷曲所形成的独特的网格结构，对西药或中药均有着良好的包容性。无过敏、可反复撕贴、不粘毛、高温无溢胶等特性已经使之发展成为欧美市场医药贴膏的主流材料。产品主要包括：①Glissopal，高活性低分子量聚异丁烯（PIB，食品级）见表3-20（平均相对分子质量为1000～45万）；②Oppanol，中分子量聚异丁烯（PIB，食品级）见表3-21；③Oppanol，高分子量聚异丁烯（PIB）见表3-22（平均相对分子质量为45万～210万）。
表3-20 Glissopal高活性低分子量聚异丁烯（食品级）
表3-21 Oppanol中分子量聚异丁烯（食品级）
表3-22 Oppanol高分子量聚异丁烯
注：巴斯夫公司的聚异丁烯有关数据见http://www.daile.com.cn/propib.html。
基质通常是高分子质量的聚异丁烯（平均相对分子质量为45万～210万）和低分子质量的聚异丁烯（平均相对分子质量为1000～45万）的混合压敏胶，Vistanex LM-MS（平均分子质量为4.4万）和Vistanex Mml-100（平均分子质量为145万）以3:1的比例混合形成胶液。低分子质量聚异丁烯在压敏胶中主要起增黏作用和改善黏胶层的柔软性和韧性作用，以改进对基材的润湿性；高分子质量聚异丁烯主要起骨架作用，增加压敏胶的剥离强度和内聚强度。不同分子质量的聚异丁烯配合使用或添加适量增黏剂、增塑剂、填充剂等，可扩大其使用范围。采用不同的聚合条件可以制成各种聚合度的产品，从无色透明，分子量只有几万的黏稠液体到分子量高达几百万的浅色透明弹性体。聚异丁烯的碳氢主链相对较长，其中只有端基含不饱和键，反应性部位相对较少。聚异丁烯相对比较稳定，比较适合于医药应用。聚异丁烯系线性无定形聚合物，易溶于有机溶剂，可用于溶剂型压敏胶，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性、耐低温及耐水性，自黏性好，易冷流，外观色浅而透明，由于聚异丁烯的饱和性，一般不用加入防老剂。因分子结构中无极性基团也无凝胶成分，故对极性膜材的黏性较弱，内聚强度及抗蠕变性能较差，特别是在高温下更差。其黏性取决于分子的卷曲程度和交联度，非极性使之对极性材料的黏性变弱，可以加入树脂或其他增黏剂予以克服。
2.特点
聚异丁烯基质的优点如下。
（1）分子量大小稳定、分布窄、低聚物含量低，即使在强紫外线照射下也能保持长期稳定性，不溢胶、不流淌、黏结性能稳定。
（2）高活性低分子量的聚异丁烯有85％的α-端基活性，极其适合生产作为反应原料。同时保证了中高分子量聚异丁烯合成过程中聚合结构的稳定性和统一性。
（3）环保性高，不含氯，卤素含量低，重金属含量低，符合FDA和欧洲相关标准。
（4）可提供从低到超高分子量的系列产品，保证产品研发的可持续性。客户可根据不同需要选择不同系列产品进行复配，持续改进产品。单体含量和低聚物含量低，保证了Oppanol的抗老性和其他性能的稳定。
（5）稳定的供应能力，聚异丁烯生产厂商都是BASF、Exxon等大企业，拥有世界最大的反应装置，有丰富的技术输出能力，保证了供应能力，提高了经济效益，降低了相对误差，进一步提高精密控制能力。
但这类聚合物同样有其缺点。
（1）分子结构中既无极性基团也无凝胶成分，故内聚强度和抗蠕变性能较差，尤其是在高温时更差，所以选用相对高分子量的聚异丁烯时，尽可能选择高分子量的产品，但分子量过高，会带来溶解困难的问题，所以必须配备强有力的溶解、搅拌和捏和装置。
（2）由于聚异丁烯分子结构中无易反应的官能团，因而无法采用交联的方法进一步提高其内聚力和耐热性。
（3）与天然橡胶、顺式异戊二烯橡胶、丁苯橡胶等通用的橡胶弹性体相容性差，因此难以用上述通用弹性体来进行改性。
这些缺点影响聚异丁烯基质的广泛应用，但可以下述方法来改善。
（1）选择高分子量的聚异丁烯或丁基胶。
（2）丁基胶与聚异丁烯共混后，利用丁基胶硫化来改善冷流现象。
（3）采用部分硫化的丁基胶与聚异丁烯共混。
市售商品规格聚异丁烯压敏胶的规格与相对分子质量见表3-23。
表3-23 市售商品规格聚异丁烯压敏胶的规格与相对分子质量
3.溶剂
制备聚异丁烯含药压敏胶基质也需要加入溶剂使胶体易于涂布，常用有机溶剂有烃类、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮等。
4.增黏剂
聚异丁烯基质一般多采用低分子量聚异丁烯树脂增黏，不再另加其他增黏树脂，但也可以用天然的或合成的树脂，如松香的衍生物、碳五石油树脂来增黏。
5.增塑剂
同天然橡胶基质一样，聚异丁烯橡胶基质中也需要加入增塑剂来降低压敏胶的黏性，调节各成分的相容性。常用增塑剂有羊毛脂、钛酸二丁酯、乙酸三乙酯、枸橼酸三乙酯、液体石蜡及各种甘油酯。
透皮给药贮库型透皮给药系统其胶黏层多为聚异丁烯压敏胶。骨架型透皮给药系统可供选择的胶黏剂聚异丁烯类为较主要的一种。骨架型透皮给药系统的制备：以雌三醇透皮给药系统为例，制备以硅橡胶为骨架的微小贮库控制药物释放系统。精密称取雌二醇置于研钵中，加入适量的PEG400溶液（需要时可加入少量透皮吸收剂），研匀后加入一定量的聚二甲硅氧烷，研磨成稠胶状，置真空干燥箱中减压处理20min，去除胶内所含的空气，最后加入交联剂聚异丁烯压敏胶及催化剂乙醇，研匀后倒入不锈钢模具内，加压定型。
（二）硅橡胶压敏胶基质
硅橡胶类压敏胶通常由有机硅橡胶、硅酮树脂、缩合催化物和交联剂、填料和其他添加剂以及有机溶剂组成。其中主要是聚合物（有机硅橡胶）和增黏树脂（硅酮树脂）两种成分。调节硅树脂和硅酮的比值可以改变压敏胶的黏着性，并对其快黏力、黏附力和内聚力进行调节。其中硅树脂与聚硅氧烷在缩合中形成稳定的硅氧烷键，既是黏性调节成分，又是内聚强度调节成分，增加硅氧烷的含量可以提高其柔软性和黏性。增加树脂的用量则可增加压敏胶的黏性。硅橡胶压敏胶的玻璃化温度较低，所以其柔软性、透气性和透湿性良好，有很好的耐水、耐高温和耐低温性能，化学性质稳定，是比较好的一种压敏胶材料，但价格相对较高，其软化点接近皮肤温度，贴于皮肤后变软并粘贴于皮肤，30min后具有足够的黏附力。它可溶于戊烷、二氯甲烷、氟利昂113、石油醚、乙烷、二氯乙烷、庚烷、甲苯及二甲苯等有机溶剂中。另外，由于硅橡胶基质的表面张力低、黏力小，所以基材表面的处理以及防粘保护或转移材料的选择常成为影响产品的关键技术。
硅橡胶压敏胶基质适合于硝酸甘油或硝酸山梨醇酯等药物的应用，可以呈现稳定的黏着特性。国外市场上已有各种规格的硅橡胶压敏胶出售，常用的有：适合含胺药物的硅橡胶压敏胶（Bio-PSA®Q7-2920）和不适合含胺药物的硅橡胶压敏胶（Dow Corning®355医用压敏胶）。用户根据需要可以用适当溶剂来调节固体成分的快黏性。
为增加硅橡胶压敏胶基质的载药量，有时需要加入pH调节剂以改变基质的pH值或加入高分子化合物增加药物在基质中的溶解度。控释透皮系统包括：贮库层，其中含离子化形式的治疗药物（如弱酸或碱），pH调节剂，如环糊精与药物形成的一种复合包合物，从而能提高治疗药物在缓冲溶液中的溶解度。贮库层屏障含1个对治疗药物离子化形式或包合物大体上都不渗透的聚合物。水分从皮肤渗入贮库层导致pH调节剂形成一种缓冲液，pH的改变导致治疗药物以非离子化形式渗入贮库层屏障，在此基础上，更多的治疗药物就从环化多糖包合物中释放出来。加入交联剂可改变硅橡胶压敏胶基质的柔韧性和内聚强度。有人采用DowX7-3059型硅橡胶压敏胶作主体，加入一定量的交联剂研制的沙丁胺醇透皮贴剂，具有较好的柔韧性和内聚强度。
国外如：道康宁公司、奇异公司、信越化学公司、东丽有机硅公司均生产经营各种性能、规格牌号的有机硅压敏胶产品。
硅橡胶经高温硫化后制得的硅凝胶，由于无毒、生理惰性、耐生物老化和生物相容性好等优点，在成本许可场合，越来越多的得到应用。如生物电极、疤痕贴等。
六、丙烯酸酯压敏胶基质
丙烯酸酯压敏胶是一种非常理想的基质，它是各种（甲基）丙烯酸酯的共聚物。与橡胶型压敏胶黏剂相比，丙烯酸酯压敏胶基质具有以下特点：①采用不同的功能性单体进行共聚，可以得到不同性能的压敏胶；②配方简单，丙烯酸酯压敏胶一般不使用增黏树脂、软化剂、防老剂等助剂；③粘接范围广泛；④耐候性好，丙烯酸酯压敏胶由于没有不饱和键存在，长期户外使用时仍然能保持良好的粘接性能；⑤低毒，大多数丙烯酸酯压敏胶是低毒或无毒的，可直接用于食品包装和医疗卫生制品。
正是由于有上述特点，丙烯酸酯压敏胶的发展速度很快。特别是从丙烯直接氧化制备丙烯酸系列产品的工艺发明以后，丙烯酸酯单体的价格大幅下降，现在丙烯酸酯压敏胶已经超过天然橡胶压敏胶，成为压敏胶黏剂中产量最大的胶种。
丙烯酸酯型压敏胶基质，是具有不饱和双键的单体在引发剂作用下进行自由基聚合反应制得的丙烯酸酯共聚树脂。聚合时所采用的单体可分为三类。
（1）黏性单体，又称为软单体。黏性单体是制备压敏胶的主要单体，它们的作用是产生玻璃化温度（Tg）较低的、具有初黏性能的聚合物。它是碳原子数为4～18的丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯，具有黏性作用，聚合物的玻璃化温度为-28～70℃。丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯聚合物的玻璃化温度（Tg）和烷基的碳原子个数有很大的关系，如图3-13所示。
从图3-13可以看出，丙烯酸正烷基酯的碳原子数为2～9的8种单体的聚合物，Tg在-20℃以下，甲基丙烯酸正烷基酯中只有碳原子数为10～12的两种单体的聚合物的Tg在-20℃以下。玻璃化温度在-20℃以下的还有四种具有分枝结构的丙烯酸烷基酯，工业上容易大量得到的单体有丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸异辛酯三种。
图3-13 （甲基）丙烯酸烷基酯聚合物Tg与酯基碳原子数的关系
为甲基丙烯酸正烷基酯；
为甲基丙烯酸异烷基酯；
为丙烯酸正烷基酯
（2）内聚单体，又称为硬单体。它是能产生较高TG的均聚物并能与软单体共聚的（甲基）丙烯酸酯或其他烯类单体。常用的有丙烯酸甲酯（MA）、甲基丙烯酸甲酯（MMA）、醋酸乙烯酯（VAc）、甲基丙烯酸乙酯（MEA）和甲基丙烯酸正丁酯（BMA）等。它们的主要作用是与软单体共聚后能产生具有较好内聚强度和较高使用温度的共聚物。这些玻璃化温度较高的单体，它不仅能提高胶液的内聚力，而且对耐水性、粘接强度、透明性等也明显改善。
（3）改性单体，又称为交联单体，是那些带有各种官能基团、能与上述软、硬单体共聚的烯类单体。常用的有（甲基）丙烯酸、衣康酸、马来酸和马来酸酐、N-（甲基）丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、（甲基）丙烯酸羟基酯、（甲基）丙烯酸缩水甘油酯、多缩乙二醇双甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮等。少量这类单体与软、硬单体共聚后可以得到具有官能团的丙烯酸酯共聚物。这些极性很大的官能团能够使压敏胶黏剂的内聚强度和粘接性能得到显著提高。尤为重要的是，能够通过这些官能团将共聚物进行化学交联，使压敏胶的内聚强度、耐热性和耐老化性能大大提高。
常用丙烯酸单体的部分物理性质及其均聚物的玻璃化温度见表3-24。
表3-24 常用丙烯酸单体的部分物理性质及其均聚物的玻璃化温度
上述三类单体聚合物均属热塑性树脂，内聚力不够理想，为了进一步提高内聚力和粘接强度，可加入能与改性单体发生化学反应的交联剂，使它们在加热情况下产生交联结构，从而大大改善胶液的性能。表3-25列举了改性单体的官能团及其发生反应的交联剂种类。
加入交联剂的压敏胶的耐候性和耐热性大幅度提高，耐油性和耐溶剂性优良，黏附力和内聚力高，透明性好，在长期应力作用下耐蠕变性能也优良。
改性单体的官能团及交联剂种类见表3-25。
表3-25 改性单体的官能团及交联剂种类
丙烯酸酯压敏胶可分为溶剂型和乳液型两类。关键组分丙烯酸共聚物是玻璃化温度（Tg）较低并具有柔软性的丙烯酸酯类（如丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯），用于提高压敏胶的黏附性；第二类是Tg较高，具有硬性（如乙酸乙烯酯），其作用是提高压敏胶的内聚力；官能团单体（提供极性如丙烯酸）用于化学交联以改进内聚力。无定形丙烯酸酯的相对分子质量以1×103～2×103为界限，超过此界限，它的机械性改善不大（表3-26）。
表3-26 常用丙烯酸酯的单体的物理化学性质
（一）溶剂型丙烯酸酯压敏胶
溶剂型丙烯酸酯压敏胶一般固含量为30％～50％，是多种丙烯酸酯的单体在有机溶剂（如：乙酸乙酯、醇类或酮类）中进行自由基共聚得到的黏稠液体。早期的聚丙烯酸酯压敏胶以溶剂型为主，溶剂一般选择用乙酸乙酯作溶剂（沸点为77.1℃）。
压敏胶溶液聚合体系由溶剂、丙烯酸单体、改性剂和引发剂等组成（表3-27），经自由基聚合反应而成。反应时由于溶剂链转移的影响，使聚合物分子量比较低，因而内聚力较差，所以必须进行后交联处理。交联剂种类根据官能单体的不同，采用不同的交联体系。
表3-27 溶剂型丙烯酸酯压敏胶参考配方
合成方法：将适量溶剂加入装有搅拌、回流管和加液漏斗的四口烧瓶中，一次加入丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸甲酯及过氧化苯甲酰，在氮气的保护下升温至60～85℃，在回流下反应3～4h，再另加1/3量的过氧化苯甲酰，保温下搅拌2h，反应经历5～6h，形成黏稠的液体，经过滤后出料。
溶剂型丙烯酸酯压敏胶基质的合成、溶解、混合最好使用低毒的第三类溶剂，第三类常用溶剂在贴剂中的残余量每天50mg或更少量无须论证即可接受，第一类和第二类溶剂在生产中不应该使用。工业上合成丙烯酸酯压敏胶的时候常用甲苯，它属于二类溶剂，应该摒除［据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH），三方协调指导原则杂质：常用溶剂的指导原则］。溶剂型丙烯酸酯压敏胶国内曾经有地方标准和卫生部的暂行标准。其固含量在25％～40％不等。
（二）乳剂型丙烯酸酯压敏胶
最初使用的是聚合物溶液，为了解决溶剂排放污染环境的问题，逐步发展为丙烯酸乳液。丙烯酸乳液压敏胶的应用到20世纪70年代才达到较高水平。其用量超过聚合物溶剂型压敏胶，乳剂型压敏胶是各种丙烯酸酯单体以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等而得到的产品，其优点是：①成本低，安全，无公害；②聚合物合成时操作容易，聚合时间短；③聚合物的分子量比较高；④容易制成高浓度、低黏度的压敏胶。
其缺点是：①由于乳化剂的存在，所以其耐水性差；②干燥速度慢，能量消耗大；③表面张力较高，涂布性能不如溶剂型聚丙烯酸酯压敏胶。
另外这类压敏胶对极性的高能表面基材亲和性较好，而对聚乙烯和聚酯等低能表面基材则不能很好地润湿，可加入丙二醇等润湿剂来改善。
目前国际市场上通用水性丙烯酸酯压敏胶分散体，Rohm公司的聚丙烯酸酯共聚物压敏胶水分散体采用渗透型丙烯酸酯的假胶乳并加入其他亲水性辅助成分制成。商品Plastoid为聚丙烯酸聚合物水性压敏胶，按黏度分有高、中、低等不同规格。以下是国外某厂的处方组成（表3-28）。
表3-28 乳剂型丙烯酸酯压敏胶参考配方
合成方法：处方的各个成分除过硫酸钾以外混合并搅拌均匀成乳液，加入过硫酸钾溶液维持60～75℃聚合3h，形成蓝色荧光乳白色压敏胶乳。
丙烯酸酯压敏胶水性胶乳液国内曾经有地方标准。其固含量在25％～40％不等。
（三）水溶性丙烯酸酯基质
在丙烯酸酯压敏胶中引入含有极性基团的亲水性单体，如（甲基）丙烯酸（马来酸或马来酸酐）、（甲基）丙烯酸氨基酯、（甲基）丙烯酸羟基酯、乙烯基吡咯烷酮和1，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸等，可以制得水溶性丙烯酸酯压敏胶，它具有无毒无味、不燃不爆、无污染及可以根据不同用途生产具有不同使用性能的压敏胶等优点。用于透皮贴剂方面，它的吸水性强，透气性好，生物相容性好，可反复揭贴。
20世纪60年代以来，世界各国先后对水溶性丙烯酸酯共聚物的合成和应用做了大量的研究。有关水溶性丙烯酸共聚物的合成方法和应用，共聚物组成和结构对其性能影响，以及交联反应机制等多有报道。通过对单体的选用，分子量大小及结构的控制，制备出所要求的压敏胶制品。比如在甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的各种比例的阳离子或阴离子共聚物中加入乙酰枸橼酸三丁酯增塑剂，用丁二酸交联后，形成具有压敏性质的亲水黏合剂，为丁二酸与聚合物的氨基官能团间的离子化交联提供了较好的黏结强度。这种类型的压敏胶产品具有较大的吸水率，耐变白的能力较强。
影响聚丙烯酸酯压敏胶性能的因素，最重要的还是压敏胶本身，组成聚合物的各种丙烯酸酯的单体结构，聚合的工艺条件，单体在共聚物中的组成，排列方式，共聚物分子量的大小及分子量分布，共聚物分子链与链段之间的物理化学作用等，均对压敏胶的性能有重要的影响。
水溶性丙烯酸酯压敏胶是将一定配比的各种丙烯酸酯单体（其中至少应有一种是亲水性的酸性官能单体，如丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸或马来酸酐等，且含量必须在15％以上），可以用本体聚合、溶液聚合、悬浮聚合或乳液聚合等方法，制得不含溶剂（如悬浮聚合、乳液聚合）或只含有少量有机溶剂的共聚物。压敏胶行业中丙烯酸酯类单体聚合通常采用乳液共聚与溶液共聚两种。然后用氨水或氢氧化钠水溶液将共聚物的羧基部分或全部中和，再用水稀释至一定的黏度，即可得到乳白色半透明的聚丙烯酸酯水溶胶。在水溶性丙烯酸酯胶体中，共聚物是以极其微小的颗粒状态分散在水相中的。聚合物的平均粒径比乳液小，一般在0.01～0.1μm。亲水性的羧基及其中和后的盐基分布在共聚物颗粒的表面，使这种分散体系稳定，共聚物中羧基和盐基越多，形成的共聚物颗粒就越小，水溶胶就越稳定。但亲水基团太多，就会影响胶体耐水性。因此，控制共聚物中羧基含量以及中和的程序，是制造性能既好而又稳定的水溶性丙烯酸酯压敏胶的关键。
水溶性丙烯酸基质采用的亲水性单体有：
中性单体，如：甲基丙烯酸酯、丙烯酰酯和异丁烯酰胺、丙烯酰胺、异丁烯酰胺的N-取代物、N-乙烯基吡咯烷酮和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸等。
酸性单体，如：丙烯酸、甲基丙烯酸、丁烯酸、乙烯磺酸酯、苯乙烯磺酸酯、磷酸化甲基丙烯酸酯等。
碱性单体，如：氨烷基甲基丙烯酸酯、乙烯基吡啶等。
水溶性丙烯酸基质以水为介质，避免了溶剂型基质污染环境，易着火的缺点，但是这类基质黏度较大，固含量一般在30％～40％，没有乳液型大，所以制约了它的发展。
丙烯酸酯压敏胶化学结构如图3-14。3M公司开发的一些嵌段共聚物压敏胶的化学结构如图3-15。
图3-14 丙烯酸酯压敏胶化学结构
图3-15 各类丙烯酸酯压敏胶化学结构
理想的适合于特指药物的压敏胶可以用上述两个或两个以上特定的丙烯酸酯共聚而成，大多数的丙烯酸酯聚合物玻璃化温度比较低，所以在共聚物中加入这一类的丙烯酸酯可以改善压敏胶的性能。并且对于这种共聚物来说，其玻璃化温度可以用Fox方程来计算。
这一类丙烯酸酯压敏胶有两个特征。
一是含有大量的低玻璃化温度的单体，一般在-20℃以下，最好在-40～-80℃，这类单体赋予压敏胶以柔软性与黏性。
二是高玻璃化温度的单体能够提供压敏胶强度，以防止碎裂和溢出。此外，也可以加一些使共聚物产生化学或物理交联，或者形成接枝共聚物达到这一目的。理论上来说，几乎所有的丙烯酸酯的接枝共聚物只要单体的Tg高于室温或使用温度时都可以起到增强压敏胶的作用，但不能改变它的化学性质。常用的这种接枝共聚物的主链单体为丙烯酸甲酯。如美国3M公司挂接丙烯酸，NVP（N-vinylpyrrolidone）可明显增加药物在压敏胶中的溶解度或复合作用：
挂接N-乙烯吡咯烷酮 ［图3-16（a）］、羟乙基 ［图3-16（b）］、异辛基 ［图3-16（c）］等带功能基的化合物目前已被广泛采用。
图3-16 不同的单体共聚的带有不同侧基的丙烯酸酯压敏胶
聚丙烯酸的接枝共聚物接枝的嵌段用得最多的是甲基丙烯酸甲酯，一般有比较高的Tg，用于提高压敏胶的强度。不同的带有功能团的丙烯酸酯的共聚并不显著影响压敏胶的强度，而对它的化学性质有强烈的影响。
目前国际市场上名牌的透皮吸收制剂所常用的3种压敏胶（聚异丁烯、硅橡胶、聚丙烯酸酯）中，聚丙烯酸酯用得最多。据统计的16个产品中聚丙烯酸酯占50％，聚异丁烯占37％，硅橡胶占13％，这主要是取决于压敏胶的性能、工艺难易和成本等因素的综合考虑。
（四）共混压敏胶
除了合成以外还可用共混工艺生产共混压敏胶，又叫做聚合物共混工艺（polymer blending technology）。压敏胶的共混工艺可以有柔性的聚合物-柔性的聚合物和柔性的聚合物-寡聚物或者低分子化合物共混。由于这些添加物种类不同，性质不同，与聚合物形成的聚集态各不相同，很难用一种简单的模式加以描述。在实验室中，常自配制甲基丙烯酸酯共聚物压敏胶，如Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit L、Eudragit E；其中加入枸橼酸三乙酯或甘油酯做增塑剂或者加琥珀酸调节内聚力，可制作理想的压敏胶（图3-17）。表3-29是德国Rohm公司介绍的共混丙烯酸树脂基本配方。
图3-17 增型剂（浓度50％）对共混丙烯酸树脂（渗透性优特奇）压敏胶玻璃化温度的影响
表3-29 丙烯酸树脂压敏胶的基本配方
注：优特奇（Eudragit）E100为甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1:2:1）共聚的固体成分含量65％的乳液。
胶黏剂为固体成分含量50％的丙烯酸酯乳液。
表中丙酮和乙醇为助溶剂，癸二酸二丁酯和琥珀酸为增塑剂。
水凝胶型的压敏胶是共混压敏胶（图3-18）的一种，是由高分子的聚维酮与聚氧乙烯（PEO）共混配合而成，可以容纳药物与渗透促进剂，其黏附性至少可以保持24h，具有无皮肤刺激性和致敏性的优点，已经用于很多药物。
图3-18 聚维酮与聚乙二醇400的共混压敏胶的示意图
据美国透皮制剂专家Gary W.Cleary博士介绍，美国Corium国际公司利用不同比例聚维酮和聚乙二醇共混（图3-19和图3-20）可以做成不同黏性的贴剂压敏胶。它的黏性可以根据两者的比例来调节。
图3-19 聚维酮与聚乙二醇100的配比与玻璃化温度或剥离力的关系
图3-20 聚维酮与聚乙二醇400的配比与ΔCpTg热焓改变值的相关图
国际供应透皮吸收制剂压敏胶的厂商如表3-30所示，国际市场市售压敏胶的专利如表3-31所示。
表3-30 国际供应透皮吸收制剂压敏胶的厂商一览表
表3-31 国际市场市售压敏胶的专利
由表3-32可见，传统的中药硬膏剂所用基质的时代局限性是非常明显的，如何根据国家的中医药政策进行基质改进是发展现代中药贴剂所面临的课题。
表3-32 常见中药贴剂的基质
（五）热熔型丙烯酸酯基质和UV固化的丙烯酸酯基质
近年来，由于溶剂、能源价格的上涨和各国对环境污染的注重，而SIS-树脂型热熔胶基质某些性能又不尽如人意的情况下，热熔型丙烯酸酯基质已经达到了实用阶段，作为下一代辐射固化的热熔型丙烯酸酯基质引起大家的关注。
热熔型基质在实际使用中存在这样一个矛盾：要得到内聚力好的基质，不是提高分子量，就是要适度进行交联、固化。而提高分子量势必提高热熔型丙烯酸酯基质的熔融温度，这对外用贴膏剂来讲十分不利，而UV固化的丙烯酸酯基质刚好能解决这个问题。将含有安息香醚或二苯甲酮等光敏剂的低聚物或热熔型丙烯酸酯基质，用较低温度下熔融涂布后，经紫外线辐射，形成部分交联的具有压敏胶性能的交联共聚物。这是一个颇有前景的基质，目前唯一的缺陷是前期UV固化装置投资较大。
七、水凝胶基质
鉴于油性膏贴存在上述诸多问题，为了有效地降低能耗，节约天然物料和石油资源，一种资源低、能耗小、载药量大、透皮效果好、释药能力强、毒副作用小、无刺激、无过敏、可反复揭贴的中药水凝胶基质应运而生。
水凝胶（hydrogel）是以水为分散介质的凝胶，在具有网状或体型交联结构的水溶性高分子中引入一部分疏水基团和亲水残基，亲水残基与水分子结合，将水分子连接在网状内部，而疏水残基遇水膨胀的交联聚合物。是一种高分子网络体系，性质柔软，能保持一定的形状，能吸收大量的水。
凡是水溶性或亲水性的高分子，通过一定的化学交联或物理交联，都可以形成水凝胶。这些高分子按其来源可分为天然和合成两大类。天然的亲水性高分子包括多糖类（淀粉、纤维素、海藻酸、透明质酸、壳聚糖等）和多肽类（胶原、聚L-赖氨酸、聚L-谷氨酸等）。合成的亲水高分子包括聚乙烯醇、丙烯酸及其衍生物类（聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚N-聚代丙烯酰胺等）。水凝胶被广泛用于多种领域，如在化妆品中的面膜、退热贴、镇痛贴、食品中的保鲜剂、增稠剂、医疗中的药物载体等。值得注意的是，不同的应用领域应该选用不同的高分子原料，以满足不同的需求。
水凝胶基质在我国贴膏剂中的运用是近几年的事，刚开始是采用明胶、纤维素与甘油制成的所谓“巴布膏剂”，继而采用诺誉公司的94系列的“卡波姆”为主要原料的卡波姆系列的水凝胶；直到现在才采用离子交联的部分中和的聚丙烯酸树脂而制备的水凝胶基质。我们在这里将非交联的泥罨剂称之为巴布膏剂，而以部分交联的高分子材料为主体的称之为水凝胶。
凝胶膏剂（巴布剂）是药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于布上制成的外用制剂，是一种类似糊剂的古老剂型——泥罨剂的发展。因制剂中含有一定量的水分，易使皮肤角质层软化，有利于药物的透皮吸收，并具有对皮肤的生物相容性、亲和性、透气性、重复使用性好，不易过敏的优点。巴布剂可分为泥状巴布剂和定型巴布剂两种类型，定型巴布剂就是我们所称的水凝胶。
最早的泥状巴布剂出现于日本，称为泥罨剂。20世纪70年代以来，日本对泥罨剂几经改进，引进新型的亲水性高分子材料，药物与高分子材料为主的基质混融，涂布于无纺布做成的背衬上，避免了泥罨剂稳定性不够、内聚力差、易污染衣物等缺点，称之为“定型巴布剂”，以区别原来的“泥状巴布剂”，但两者所用原材料截然不同，物性迥然相异，把两者均冠名为“巴布剂”显然不妥，根据欧美习惯称其为“水凝胶”。
按《中国药典》2010版附录Ⅰ Q凝胶剂的表述：凝胶剂系指药材提取物与适宜基质制成的、具凝胶特性的半固体或稠厚液体制剂。按基质不同，凝胶剂可分为水性凝胶与油性凝胶。水性凝胶基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成。
其实水凝胶是一种经交联的亲水高分子聚合物。它们在水中可溶胀至一平衡体积而仍能保持其形状，形成富含水分的三维网络凝胶结构，并在一定的条件下脱水退溶胀，是一类集吸水、保水、缓释于一体并且发展迅速的多功能高分子材料。因其独特的吸水、保水及仿生特性，水凝胶被广泛应用于工业、农业、医药和生物工程材料领域。
（一）基质的选择
水凝胶基质的选择应具备以下条件：能与各种主药均匀配合，不发生配伍禁忌；不影响主药作用，无副作用；延展性好；揭离后皮肤上无残留，不因汗水作用而凝胶软化，容易洗涤；在一定时间内稳定性和保湿性好；对皮肤无刺激，无变态反应（过敏反应）；另外对基质的pH值也有一定要求。
水凝胶基质基本由亲水性高分子聚合物、交联剂、增稠剂、交联调节剂、保湿剂、水等构成。
1.亲水性高分子聚合物
水凝胶贴剂所采用的水溶性聚合物通常为水溶性丙烯酸树脂。常见牌号如：①美国Noveon公司的Carbopol®940、Carbopol®941、Carbomer®940GE、Carbomer®941GE；②日本纯药株式会社的ARONVIS®AH-105、ARONVIS®S、ARONVIS®AH-106X、JUNLON PW-110；③日本昭和电工株式会社的Viscomate®NP-600、NP-700、NP-800；④安徽淮北汇强高分子材料有限公司的HQ 841；⑤北京海淀会友精细化工厂的Carbomer HY-Ⅰ、CarbomerHY-Ⅱ、CarbomerHY-Ⅲ等。
美国Noveon公司的Carbopol®产品都为部分交联的聚丙烯酸，而其他产品皆为丙烯酸和丙烯酸钠的线性共聚物，其通式可用下式表示：
不同牌号的树脂它的分子量、交联度和中和度都不一样，采用何种牌号的树脂，要具体根据产品的需要和成型工艺的需要而灵活配合运用。在实际使用中，可单独使用，亦可使用两种或两种以上树脂配合使用。一般而言，分子量高的树脂它的黏度较大，在一定的交联密度下，其凝胶强度会大一点，所以相对的交联密度应小一点；反之低分子量的树脂，其加工性能会好一些。
2.交联剂
主要与亲水性高分子聚合物—COOH、—OH反应，使亲水性高分子聚合物分子进行交联，成为具有一定强度和弹性的假塑性凝胶体。交联剂大多采用多价金属氧化物，多价金属离子通过与—COOH、—OH基团反应，将亲水性高分子聚合物分子交联形成更大的分子从而形成凝胶体。凝胶体的硬度、弹性度、黏稠性与所用的高价金属盐的品种、数量，以及反应时间有关，同时与所用的亲水性高分子聚合物牌号有特定关系。常用的交联剂有三氯化铝、氢氧化铝、氢氧化镁、乙酰丙酮铝、甘羟铝和（乙酰乙酸乙酯）二异丙氧化铝等铝化合物。
3.交联调节剂
由于有机铝与—COOH离子交联速度太快，工艺上根本不可能进行。交联调节剂主要控制交联反应的速度，使胶体形成延迟到涂布之后，水凝胶基质凝胶体的交联剂实际上是金属螯合物，如EDTA的二钠盐。
4.pH调节剂
调节体系的pH值，可以溶解和释放螯合的铝离子，使之完成交联、固化成型。
5.保湿剂
如甘油、丙二醇、山梨醇等，主要保持贴布的水分，增长药物供药时间。
6.填料
如高岭土、滑石粉、钛白粉等无机添加剂。
7.水或溶剂
8.药剂
贴布的功效物质，可以是药物液体、中药浸膏或药剂悬浊液。
（二）水凝胶基质制备的调节点
1.参与交联的聚合物的品种
参与交联的聚合物树脂主要有Carbopol®、Aronvis®和Viscomate®三个系列的产品（表3-33）。
表3-33 水凝胶常用树脂的牌号
Carbopol®的分子结构：
，因为它含有大量的—COOH亲水基团，根据分子量的不同有不同牌号的产品提供，所以参与交联的聚合物的分子量的大小对成胶后胶体性质有很大影响，分子量大，形成的胶体质硬，但黏附性差；分子量过小形成的胶体质软，易糊化，但黏附性好，所以用不同分子量的多种聚合物复配，以使形成的胶质具有良好的假塑性，同时又有良好的黏附性能。如Carbopol®941、Carbopol®934、Carbopol®974、Carbopol®940、Carbopol®Ultrez10等。
Aronvis®系列树脂有：AH-105、ARONVIS®S、AH-106X、JUNLON PW-110等。
Viscomate®系列树脂有：NP-600、NP-700、NP-800和GE-187等。
2.交联剂与胶质的关系
交联剂即多价金属离子的化合物，交联剂的电价数与用量对成胶后胶体的性能有重要影响。一般电价数越高，胶质越硬，用量越大，胶质也越硬，实际上是对交联度的控制，要得到良好的弹性与强度胶体，控制调节交联度是一个关键。
3.凝胶成胶速度的控制
当交联剂添加量较大时，成胶速度较快，一旦胶体形成，对涂布极不利，所以应控制成胶时间。通过增减金属螯合剂的量来调节成胶速度，使成胶时间适应生产过程，尤其确保有一定时间涂布。
4.注意主药的影响
大多数的药物成分加入后，会对空白胶体的性能产生影响，其强度、黏度和成胶时间都会不一样，所以必须在空白贴布试验基本形成后，才能转入实际配方的研制。
Carbopol®树脂和Noveen®polycarbophil聚合物已在世界范围内应用于生物黏附给药系统，由于这些聚合物分子量高达几十亿，不溶于水，当它在pH=6以上的水中，通过阴离子间的相互排斥，增加聚合物的膨胀，体积由原来的10倍膨胀到1000倍，形成凝胶体，而线形聚合物没有交链的网状结构，不形成化学键，这些聚合物在极性溶剂中会溶解，我们称之为“溶胶体”，只有经交联后成为三维网络结构后，才获得具有一定强度、黏性的“凝胶体”。
我们知道：要产生生物黏附性，生物黏附材料必须与组织密切接触。丙烯酸类聚合物如Noveon®AA-1树脂，Carbopol®树脂和Pemulen®高分子乳化剂可以产生较好的生物黏附性，由于这些高分子聚合物所具有的化学性质，使其极易在水中膨胀，可以产生很大的黏附面积，最大限度地与黏膜蛋白接触，一般认为丙烯酸类聚合物通过与蛋白质的相互作用，可使聚合物与蛋白质之间产生黏性作用。
Carbopol®树脂和Noveon®polycarbophil聚合物有大量的可形成氢键的羧基存在，而氢键是黏附机制的组成部分，高度离子化可形成更好的黏附性。
通过接触角的研究，表面能在黏附中产生作用，接触面大时，底部的疏水性就强，水保持液滴形式，不能在表面铺展开，相反，接触面很小时，底部的亲水性就强，水保持液滴形式，表面铺展开。
聚合物与黏蛋白之间相互穿插是生物黏附的机制，聚合物膨胀得越快，它与黏蛋白发生作用越快，从而保证了强的黏性。
（三）基质配方研究
水凝胶基质是由多种物质组成（图3-21），各成分性质不同，在基质中的作用不同，决定了加入量的差异。因此，各种物质的合理配比是制成优良基质的关键。
图3-21 水凝胶经皮贴剂生产流程
1.水凝胶基质
水凝胶基质通常由凝胶骨架成分（hydrogel matrix component）、增黏（稠）剂、填充剂、保湿剂、成膜剂和水构成，主要用于凝胶膏剂（巴布剂）。凝胶膏剂需添加适当的交联剂和/或交联调节剂。
（1）凝胶基质成分、交联剂和交联调节剂：对于凝胶膏剂的基质主要是水溶性聚合物，如果采用非交联的基质，环境湿度过高则容易吸潮，导致膏体变稀，放置过程中膏体溢出。这种情况也常出现于皮肤汗液分泌较多的时候，揭下药贴时往往有基质残留，也容易污染衣物。因此，现代的凝胶膏剂产品设计过程中，基质对皮肤的良好黏着力和适当的赋形性是首要考虑的问题。
明胶在热水中可溶解，冷却到35～40℃时形成胶冻或凝胶。在室温条件下，这种物理凝胶能够提供一定的机械强度，但一旦贴敷在皮肤上则容易软化。凝胶膏剂通常利用化学交联作用使基质形成水不溶性的交联凝胶结构，从而提高其内聚强度，保证良好的赋形性。目前市场中的凝胶膏剂产品都是采用丙烯酸聚合物（最常用的丙烯酸聚合物为聚丙烯酸及其钠盐）与高价金属离子作用，形成水不溶的交联聚丙烯酸盐。部分商品聚丙烯酸及其钠盐的性质见表3-34。
表3-34 部分商品聚丙烯酸及其钠盐的性质
①GarboritK39，是聚丙烯酸钠的水溶性聚合电解质，由丙烯酸钠聚合而成，在水中分散，无黏度。用于药用巴布剂；在工业上用做水处理剂。
聚丙烯酸钠在溶剂（水）中溶解，由于邻近羧基—COO—间的电荷斥力使聚合物溶胀、溶解，产生黏性。聚合物的分子量对成型后基质的性质有很大影响：分子量大，基质的刚性较强，但黏附性差；分子量过小，则基质过软，易糊化，但黏附性好。所以，建议用不同分子量的聚合物配合使用，例如，可以用分子量为1万～50万、50万～200万、200万～500万的聚丙烯酸或聚丙烯酸钠的混合物。多数卡波姆聚合物（如Carbopol 981、Ultrez 10等）也可用于制备凝胶膏剂。
与丙烯酸聚合物交联的高价金属离子通常来自于铝盐。凝胶膏剂的成型过程中，铝离子与聚合物骨架中的羧基发生离子反应，每个Al3+与3个—COO—结合（图3-22），体系的黏度逐渐增加，黏度适宜后，可将基质涂布在无纺布上，随后，铝离子进一步与聚合物作用并最终形成三维网络结构，从而使基质获得适宜的强度，交联后的膏体仍然保持溶胀的凝胶状态。交联剂含量低，则交联密度低，基质的内聚强度低，黏性大；交联剂含量较高，则交联密度高，基质的内聚强度高，而且交联反应速率更快，但黏性差。
图3-22 聚丙烯酸钠与Al3+的交联过程示意图
二价离子，如Ca2+，虽然也具有交联作用，可是交联后基质的强度较差，但适当添加钙盐可以调节基质的黏性。
交联反应速率也是在处方设计中需要考虑的重要问题，因为一旦形成胶凝结构则会造成涂布困难。一般地，在偏酸性条件下Al3+的浓度更高，交联速度更快。添加适量螯合剂（如EDTA）可将部分游离的铝离子螯合，从而降低反应速率。通过增减螯合剂的用量，可调节交联速度，使胶凝速度与生产工艺相适应，确保有充足的时间进行涂布，而且在较短的时间内达到适宜的强度。
基质中丙烯酸聚合物、交联剂（铝盐）和交联调节剂的类型和用量，活性成分和其他聚合物的种类和用量，甚至水的含量等因素，均对基质的交联速度和程度有重要影响，并最终影响凝胶膏剂的黏性、赋形性以及药物释放性质等。在进行凝胶膏剂的处方筛选时需综合考虑以上因素。遗憾的是，目前有关的研究几乎无文献报道。
（2）增黏剂：为了保证制备过程的工艺性，以及凝胶膏剂的适宜的黏着力和赋形性，凝胶膏剂的基质中必须添加适当的增黏（稠）剂。常用明胶、聚乙烯醇、聚维酮和羧甲纤维素钠等，国内有些研究采用了桃胶、西黄蓍胶以及阿拉伯胶等。
增黏剂有两个方面的作用。一方面，可以提高成型前基质的稠度，避免涂布过程膏体溢出或布面漏膏。另一方面，单纯使用丙烯酸聚合物的基质往往无法获得理想的黏着性，增黏（稠）剂可改善凝胶膏剂对皮肤的黏着力。如常用CMC-Na和/或PVP K-90等改善凝胶膏剂的黏性。而PVP K-90还能防止药物结晶析出和作为药物的稳定成分。
（3）保湿剂和溶剂：保湿剂可延缓凝胶膏剂失水，其用量增加，则失水变缓，黏性的维持时间延长，常用的保湿剂为多元醇，如甘油、山梨醇、丁二醇、聚乙二醇等。除保湿效果外，保湿剂还具有溶解活性成分，以及溶解或分散高分子材料的作用。1，3-丁二醇的保湿效果和溶剂性能都比较优良，是化妆品中常用的保湿剂，但由于价格相对昂贵使其应用受到限制。水溶性高分子直接在水中分散，容易导致结成凝胶团而不易溶胀和溶解。如丙烯酸聚合物可先均匀分散在甘油中，然后加入其他含水的组分。
（4）其他成分：固体填充剂具有扩充容积，改善基质的赋形性，提高基质强度的作用。应注意填料的用量，以免降低基质的柔软性和黏着力。
有些凝胶膏剂的基质为乳剂型，如氟比洛芬凝胶膏剂，即将药物溶解在适当的油性成分（例如，肉豆蔻异丙酯、植物油、硅油、邻苯二甲酸二甲酯等）中，采用适当的乳化剂（通常需采用非离子型表面活性剂）制备乳剂型基质。
日本的凝胶膏剂（巴布剂）产品通常可分为冷巴布和热巴布两大类，其中分别含有樟脑和/或薄荷，或者辣椒酊（贴敷在皮肤上可产生凉爽和温热的感觉），可改善局部血液循环，促进活性成分吸收。
此外，药物成分（尤其是中药提取物）加入基质后，可能会对基质的性能产生影响，例如强度、黏着性和交联速度等都会有所改变。所以，在开发凝胶膏剂产品时，空白基质研究基本完成后，应及时转入含药配方的研制。
2.凝胶膏剂的基质
凝胶膏剂的结构与一般的骨架型贴剂相似，由背衬层、黏性基质和防粘层组成。凝胶膏剂的背衬材料一般采用聚酯无纺布毡，以保证柔软性和透气性良好；防粘层可采用聚酯塑料薄膜或硅纸等。由于含水量高，为防止药物及水分挥发，必须使用密封良好的外袋包装，以保证适宜的有效期。有些产品为了防止贴敷过程中脱落，还在包装内提供额外的增强贴，使用时先将凝胶膏剂贴于患处，再将增强贴贴在药膏上。
基质对凝胶膏剂的含水量、生物利用度及透气性等因素起主导作用。与一般的贴剂或者硬橡胶膏剂比较，凝胶膏剂的处方组成要复杂得多（基质中通常含10种以上的辅料）。如双氯芬酸钠凝胶膏剂的处方中除活性成分双氯芬酸钠外，辅料包括二氧化钛、山梨醇（70％水溶液）、聚维酮、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、PG、高岭土、酒石酸、明胶、甘氨酸铝、乙二胺四乙酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、芳香剂、1，3-丁二醇、纯水。
此外，由于凝胶膏剂一般含水量较高，通常需要添加适当的抑菌剂，有些产品中还添加有适量的香精。凝胶膏剂基质的常用辅料见表3-35。以下主要介绍凝胶膏剂基质用凝胶基质成分、交联剂、交联调节剂、增黏（稠）剂、保湿剂和溶剂等。
表3-35 凝胶膏剂基质的常用辅料
由于凝胶膏剂基质组分多，且各组分间存在复杂的相互影响，这给处方的设计和优化带来极大的困难。选择合适的基质材料应从以下几方面考虑：对主药呈惰性，与皮肤有良好的生物黏附性，无刺激性，成型性好，保湿性好，适宜的pH值等。典型水凝胶贴片配方及工艺（重量份）见表3-36。
表3-36 典型水凝胶贴片配方及工艺（重量份）
为了防止粉末状丙烯酸树脂与水直接接触而产生抱团结块的现象，先将树脂与甘油混合分散均匀，在加水溶胀时，甘油的分子量小而且可以与水无限互溶，所以甘油遇水后会首先优先进行互相溶合，避免了水与NP-700的先直接接触，之后水与高分子NP-700再接触缓慢溶解，并将NP-700高分子缓慢地舒展开，使用的数量应能够将粉末分散开即可，用量少可以降低成本。
PVP（交联聚维酮）是一种吸水膨胀剂，在这里作为贴片的保型剂，可以将贴片中多余的游离水吸附掉，同时这种吸水膨胀剂的膨胀系数不大，可防止胶体因游离水多而流动太快，影响贴片的形状。
甘羟铝是一种交联剂，与丙烯酸的—COOH形成一种“结点”，每个Al3+可以与三个H+结合，因而形成一个交联的结构。
EDTA二钠盐是一种螯合剂，它先与三价金属离子生成螯合物，然后在酸的作用下慢慢释放出来，起到交联作用。
PVPK-90是聚乙烯吡咯烷酮K-90，使用PVPK-90的目的是为了增加水凝胶的黏附性。
酒石酸为pH调节剂，在酸性环境中EDTA-甘羟铝的螯合物中电离出铝离子。
DMDMH对抑制革兰阳性菌、革兰阴性菌及其他细菌的生长有较好的效果。